多発性神経炎の原因と病態

多発神経障害症候群の病態解明は非常に複雑な問題です。様々な病態における多発神経障害の発症メカニズムは、未だ十分に解明されていません。これらの困難は、主に末梢神経系に損傷を引き起こす病態学的病型の多様性に起因しており、これらの病型から他の病型を全て除外し、一つの病型を特定する必要があります。また、この病態が神経障害の発症にどの程度寄与しているかを判断する必要があることも困難です。このことを踏まえ、それぞれの疾患について、多発神経障害症候群の形成メカニズムを想定する必要があります。

末梢神経系の反応メカニズムにはいくつかの種類があります。

1. ワラー変性（神経切断に対する反応）
2. 軸索萎縮および変性;
3. 分節性脱髄;
4. 神経細胞体への一次的な損傷。最後の3つの過程は、軸索障害、髄鞘障害、神経細胞障害と呼ばれます。

ワーラー変性は機械的損傷によって引き起こされます。体幹の神経支配領域では、麻痺と知覚喪失が直ちに生じます。損傷部位の遠位部では、軸索とミエリン鞘の変性が起こります。回復の質は、白質細胞（シュワン細胞）、神経鞘、そして周囲の軟部組織の破壊の程度に依存します。他の要因も重要な役割を果たす可能性があります。例えば、体幹の局所的および多巣性虚血は、全身性血管炎で観察されるような血流の急激な減少により、広範囲にわたって遠位部の変性を引き起こす可能性があります。

ミエリン症とは、軸索は温存されたものの髄鞘が損傷することを意味します。脱髄の最も顕著な機能的徴候は伝導ブロックです。脱髄と再髄鞘化は急速に進行し、多くの場合、数日から数週間で完全に回復します。このタイプの予後はより良好で、回復もより早いです。

軸索変性は、ニューロンの代謝異常を基盤とし、遠位軸索の変性を引き起こします。臨床的には、遠位対称性多発神経炎として発現します。末梢神経の軸索変性は、通常、全身性代謝疾患や外因性毒素の作用によって観察されますが、軸索変性を引き起こす神経組織の変化の正確な順序は未だ解明されていません。

ニューロパチーとは、神経細胞体の一次的な破壊を指します。前角細胞が標的となる場合は、運動ニューロパチーが発症します。感覚ニューロパチーは、後根神経節細胞を侵し、しばしば重度の感覚障害を引き起こします。急性感覚ニューロパチー、癌腫症、帯状疱疹、中毒性疾患における後根神経節および頭蓋神経節の炎症性疾患などがその例です。臨床的には、ニューロパチーは回復が不良であることが特徴です。

末梢神経障害の多くの形態において、末梢栄養形成の変化が同時に検出されます。病理学的プロセスは主に、主要な栄養神経節、無髄内臓線維、迷走神経、平滑筋に関係しています。病的に変化したニューロンは交感神経節に見られ、正常なニューロンよりも著しく大きくなっています。リンパ球浸潤、マクロファージ、形質細胞は、栄養神経と神経節の集積に沿って見られます。時には、血管周囲領域または腹部臓器の白血球に無髄軸索の神経叢が見られることがあります。これらの神経叢は神経節に近接しており、組織学的には神経腫に類似しており、非定型軸索変性の像を再現することがあります。糖尿病性およびアルコール性神経障害の患者では、迷走神経の顕著な脱髄が観察されます。

多発性神経障害の病因

病因にかかわらず、多発神経障害には2種類の病理学的プロセス、すなわち軸索損傷と神経線維の脱髄が認められます。これらのプロセスは密接に関連しており、軸索損傷の場合は二次的な脱髄が起こり、脱髄病変の場合は軸索成分が二次的に結合します。中毒性多発神経障害の大部分、ギラン・バレー症候群の軸索型、およびII型NMSNは、主に軸索が原因となります。一次性脱髄性多発神経障害には、古典型ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、パラプロテイン血症性多発神経障害、およびI型NMSNが含まれます。

軸索性多発神経障害では、軸索原形質電流によって担われる軸索輸送機能が主に影響を受けます。軸索原形質電流は、神経細胞と筋細胞の正常な機能に必要な多くの生物学的物質を、運動ニューロンから筋肉へ、そして筋肉から運動ニューロンへ輸送します。このプロセスは、主に最長軸索を含む神経に関係します。軸索の栄養機能と軸索輸送の変化は、筋肉の脱神経変化の出現につながります。筋線維の脱神経は、終末神経の発達、そして側枝神経の発芽、新たな終末神経の成長、そして筋線維の再神経支配を刺激し、筋肉の構造変化をもたらします。

刺激筋電図（EMG）において、軸索型の変化は、興奮伝導速度が比較的維持された状態でM波の振幅が低下することを特徴とします。再神経支配のプロセスは筋肥大を招き、それが間接的にF波の振幅に影響を与えます。この筋では、M波の振幅の5%を超える振幅を持つF波の数が増加していることが検出されます。針電極を用いてMUAPを検査すると、筋線維の脱神経（細動電位）、筋線維の壊死（陽性鋭波）、および再神経支配（MUAPの持続時間と振幅の増加）の兆候が検出されます。

臨床的には、運動繊維軸索の損傷により、末端の筋力低下および筋萎縮が起こります。

脱髄とは、神経インパルスの跳躍伝導が阻害され、神経伝導速度が低下することです。通常、末梢運動神経および感覚神経における神経インパルスの伝導速度は、下肢で40～70 m/s、上肢で50～80 m/sです。最も顕著な脱髄は遺伝性多発神経炎で認められ、伝導速度は5～20 m/s（ルシー・レヴィ症候群、HMSCHIIII型、IV型）となります。HMSCHIA型では、伝導速度は下肢で25～35 m/s、上肢で30～38 m/sとなります。後天性の脱髄性多発神経炎では、一般的に伝導速度がわずかに低下するのが特徴です（下肢で30～40 m/s、上肢で40～50 m/s）。

脱髄神経障害は、臨床的には筋力低下（多くの場合、「古典的」多発神経障害では典型的ではない近位分布を示す）、腱反射の早期消失といった形で現れますが、筋萎縮は認められません。萎縮の存在は、軸索成分の付加を示唆します。

神経の脱髄は、末梢ミエリンタンパク質の様々な成分に対する抗体の形成を伴う自己免疫攻撃（後天性脱髄性多発神経炎、パラプロテイン血症性多発神経炎、腫瘍随伴性多発神経炎）、遺伝性疾患（I型NMSN）、外毒素への曝露（ジフテリア性多発神経炎）によって引き起こされることがあります。神経軸索の損傷は、外因性または内因性毒素（尿毒症性、アルコール性、薬剤性多発神経炎、重金属および有機化合物中毒による多発神経炎）の神経への曝露、遺伝的要因（II型NMSN）によって引き起こされることがあります。

多発神経障害の個々の病因タイプの重要な臨床マーカー

頭蓋多発神経障害：

OVDP（ミラーフィッシャー変異型）、ジフテリア、トリクロロエチレン、遺伝性アミロイドーシス、特発性頭蓋多発神経炎。

感覚障害、延髄およびその他の脳幹障害、呼吸筋麻痺を伴う重度の四肢麻痺（ランドリー型）:

ギランバレー症候群の急性炎症性脱髄性多発神経炎（AIDP）、感染後および感染随伴性多発神経炎、ワクチン接種後多発神経炎、ジフテリア、甲状腺機能亢進症、ポルフィリン症、腫瘍随伴性多発神経炎。

主に運動非対称性の形態：

感染後および感染随伴性多発神経障害、鉛、金、ペニシリン、糖尿病、血管性疾患。

主に近位部の麻痺が悪化する多発神経障害：

OVDP、金、ビンクレスチン、甲状腺機能亢進症、巨細胞性動脈炎、ポルフィリン症。

上肢を優先的に侵す多発神経障害：

鉛、水銀の皮膚接触、アクリルアミド、低血糖。

眼球筋麻痺を伴う多発神経障害：

ミラー・フィッシャー症候群、アルコール、脚気、ウェルニッケ脳症、甲状腺機能亢進症、フリードライヒ病、ノンヌ・マリーシェ病、デジェリーヌ・ソッタス型神経性筋萎縮症の肥大型。

瞳孔異常を伴う多発神経障害：

汎自律神経失調症、ミラー・フィッシャー症候群、アルコール、糖尿病、デジェリン・ソッタス型神経性筋萎縮症の肥大型。

三叉神経を伴う多発神経障害：トリクロロエチレン、ジアミジン。

顔面神経に関連する多発神経障害：

AIDP、感染後および感染随伴性多発神経炎、ジフテリア、アミロイドーシス、サルコイドーシス、メルカーソン・ロッゼンタール病、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、ライム病、HIV感染症、タンジール病。

聴神経静止神経を伴う多発神経障害：

ジニトロベンゼン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、リベリア人に見られるストラチャン・スコット症候群、ナイジェリアの「失調性神経障害」、ジャマイカの神経障害、レフサム病、ワルデンシュトレーム病、サルコイドーシス。

痛みや温度に対する感覚の喪失を伴う多発神経障害：

ハンセン病、タンゲラ病、遺伝性感覚性多発神経障害I～III型、アミロイドーシス、強皮症。

自発痛を伴う多発神経障害：

タリウム、ヒ素、金、二硫化炭素、ジニトロフェノール、DDT、サリドマイド、ビンクリスチン、脚気、糖尿病、ファブリー病、遺伝性感覚性多発ニューロパチーI-II型、ポルフィリン症、腫瘍随伴性感覚性ニューロパチー、結節性動脈周囲炎、ギランバレー症候群、アミロイドーシス、HIV関連多発ニューロパチー、アルコール性多発ニューロパチー

ホットフィート症候群を伴う多発神経障害：

イソニアジド、サリドマイド、アルコール、脚気、ペラグラ、ストラーン・スコット症候群、ナイジェリア型「失調性神経障害」、尿毒症性多発神経障害、糖尿病。

顕著な栄養栄養障害を伴う多発神経障害：

汎自律神経失調症、ヒ素、二硫化炭素、ヘキサカーボン、アクリルアミド、アリルリン酸、イソニアジド、サリドマイド、糖尿病、ファブリー病、デジェリン・ソッタス筋萎縮症、遺伝性感覚性多発ニューロパチーI-II型、アミロイドーシス

潰瘍性切断疾患を伴う多発神経障害：

ハンセン病、ヒ素、遺伝性感覚性多発神経障害I型およびII型。

触知可能な神経肥厚を伴う多発神経障害：

ハンセン病、先端巨大症、レフサム病、神経性筋萎縮症の肥大型。

神経伝導速度の顕著な低下を伴う多発神経障害：

AIDP、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（CIDP）、感染後および感染随伴性多発ニューロパチー、ワクチン接種後多発ニューロパチー、ジフテリア、クラッベ球状細胞性白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、レフサム病、神経性筋萎縮症の肥大型、ラッシー・レヴィ症候群、ペリツェウス・メルツバッハ病、鉛、ヘキソクロロフェン、テルル、アセチルエチルテトラメチルテトラリン（AETT）、糖尿病、異タンパク血症。

細胞増多を伴う多発神経障害：

感染後または感染随伴性多発神経炎、ガラン・ブジャドゥ・バンヴァルト髄膜多発神経根症、腫瘍随伴性多発神経炎、サルコイドーシス。

単神経障害を伴う多発神経障害：

ハンセン病、甲状腺機能低下症、先端巨大症、アミロイドーシス、強皮症、乾燥症候群（「乾燥症候群」）。

膀胱機能障害を伴う多発神経障害：

AIDP、感染後または感染随伴性多発神経障害、ワクチン接種後多発神経障害、汎自律神経失調症、アクリルアミド、アリルリン酸、糖尿病、ヒドロキシキノリン。

髄膜症候群を伴う多発神経障害：

感染随伴性多発神経炎、ガラン・ブジャドゥ・ストロングアンワース髄膜多発神経根症、腫瘍随伴性多発神経炎、白血病性多発神経炎、サルコイドーシス。

痙縮を伴う多発神経障害：

水銀、アリルリン酸、ペラグラ、ジャマイカ多発神経障害、葉酸欠乏症候群、ビタミン B12 欠乏、吸収および栄養障害、低血糖、クラッベ球状細胞白質ジストロフィー、異染性白質ジストロフィー、バッセン・コルツヴァイク症候群、フリードライヒ病、ノンヌ・ミリエ病、OPCA、ルシー・レヴィ症候群、ポルフィリン症、腫瘍随伴性多発神経障害、血管型、ベーチェット病。

視神経萎縮を伴う多発神経障害：

感染性多発性神経障害、タリウム、水銀、二硫化炭素、アクリルアミド、イソニアジド、ストレプトマイシン、ストラーン・スコット症候群、ナイジェリア型「失調性神経障害」、ジャマイカ型神経障害、糖尿病、フリードライヒ病、ノンヌ・マリー病、OPCA、デジェリーヌ・ソッタス神経性筋萎縮症の肥大型。

乳頭浮腫を伴う多発神経障害：

AIDP、感染後および感染随伴性多発神経障害、ワクチン接種後多発神経障害。

網膜症を伴う多発神経障害：

クロロキン、糖尿病、レフサム病、バッセン・コルツヴァイク症候群。

運動失調を伴う多発神経障害：

ミラー・フィッシャー症候群、水銀、二硫化炭素、フェニトイン、アルコール、ペラグラ、ナイジェリア型運動失調症、ジャマイカ型神経障害、ビタミン欠乏症、吸収不良および栄養障害、糖尿病、異染性白質ジストロフィー、レフサム病、バッセン・コルツヴァイク症候群、フリードライヒ病、ノンヌ・マリーシュ病、OPCA、ルイ・バー型毛細血管拡張性運動失調症、マリネスコ・シェーグレン症候群、ルシー・レヴィ症候群、腫瘍随伴性多発神経障害、マシャド・ジョセフ病。

錐体外路症状を伴う多発神経障害：

鉛、二硫化炭素、ジスルフィラム、ペラグラ、球状細胞白質ジストロフィー、ノンヌ・マリーシュ病、OPCA、ルイ・バー症候群。

ミオクローヌスを伴う多発神経障害：

鉛、二硫化炭素、金、臭化メチル、DDT、球状細胞白質ジストロフィー。

振戦を伴う多発神経障害：

鉛、アクリルアミド、DDT、向精神薬、アルコール、ルシー・レヴィ症候群。

てんかん発作を伴う多発神経障害：

鉛、タリウム、イソニアジド、アルコール、ペラグラ、フリードライヒ病、ポルフィリン症、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス。

身体条件付け精神病を併発する多発神経障害：

無機および有機毒物による慢性中毒、イソニアジド、向精神薬、ジスルフィラム、栄養および吸収障害、内分泌障害、球状細胞性白質ジストロフィー、クラッベ異染性白質ジストロフィー、ファブリー病、フリードライヒ病、ノンネ・マリーシュ病、OPCA、マリネスコ・シェーグレン症候群、遺伝性感覚神経障害 III 型および IV 型。

関連するミオパチーを伴う多発神経障害：

クロロキン、エミチン、アルコール、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、サルコイドーシス、結節性動脈周囲炎、エリテマトーデス、強皮症、巨細胞性動脈炎、シカ複合体。

関節障害を伴う多発神経障害：

結節性動脈周囲炎、過敏性血管炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー病、乾燥性関節炎（「ドライ症候群」）、ホイップル病、ベーチェット病。

皮膚および粘膜の関連変化を伴う多発神経障害：

感染後または感染随伴性多発神経障害、ガラン・ブジャドゥ・バンヴァルト髄膜多発神経根症、ハンセン病、タリウム、水銀、ヒ素、金、ペニシリン、ジフェニン、ジスルフィラム、ストラーン・スコット症候群、吸収不良および栄養、ファブリー病、レフサム病、毛細血管拡張性運動失調症、ライリー・デイ家族性自律神経失調症、ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、メルケルソン・ローゼンタール症候群、全身性エリテマトーデス、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、萎縮性肢端皮膚炎、ベーチェット病。

自律神経障害（末梢自律神経不全症）の症状を伴う多発神経障害：

急性自律神経障害（腫瘍随伴性、ギランバレー症候群、ポルフィリン性多発神経障害、毒性（ビンクリスチン）、糖尿病における自律神経障害、アミロイド多発神経障害、HIV感染における自律神経障害、遺伝性感覚性および自律神経性ニューロパチー（ライリーデイ症候群）。

多発性神経障害（そして一般的な神経障害）には様々な分類がありますが、一般的に認められた分類はありません。そこで、上記のデータに、主に臨床原則に基づいた一般的な分類の一つを補足したいと思います。

多発性神経障害の分類

現在、多発性神経障害には一般的に受け入れられている分類はありません。病態的特徴に基づき、多発性神経障害は、軸索性（主として軸索の損傷）と脱髄性（髄鞘の病理に基づく）に分類されます。

臨床像の性質に応じて、運動性、感覚性、自律神経性の多発神経障害が区別されます。これらの病型は単独で観察されることは稀で、運動感覚性、感覚自律性など、2種類または3種類すべての神経線維の複合病変として検出されることが多いです。

多発性神経障害は、病因に応じて、遺伝性、自己免疫性、代謝性、消化性、毒性、感染毒性に分類されます。

遺伝性多発神経障害：

• 遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSN）I型（同義語：シャルコー・マリー・トゥース神経性筋萎縮症、HMSNの脱髄型）
• ルッシ・レヴィ症候群（表現型変異型HMSN IA）;
• NMSN タイプ II（軸索型 NMSN）
• NMSN タイプ III（デジェリン・ソッタス症候群、NMSN の肥大型）
• NMSN IV 型 (リフサム病)。
• 圧迫性麻痺傾向のある神経障害;
• 斑状多発神経炎;
• 遺伝性感覚自律神経性多発神経障害。

後天性多発神経障害：

• 自己免疫性多発神経炎：
  • 急性炎症性脱髄性多発神経炎（ギランバレー症候群、ミラーフィッシャー症候群）
  • 急性炎症性軸索性多発神経炎（ギランバレー症候群の軸索型）
  • 慢性炎症性脱髄性多発神経炎;
  • パラプロテイン血症性多発神経障害;
  • 腫瘍随伴性多発神経障害;
  • 多発性単神経障害：伝導ブロックを伴う運動性多巣性ニューロパチー、伝導ブロックを伴う感覚運動性多巣性ニューロパチー（サムナー・ルイス症候群）
• 代謝性多発神経障害：
  • 糖尿病性多発神経障害;
  • その他の内分泌疾患における多発神経障害
  • 尿毒症性多発神経障害;
  • 肝性多発神経障害;
  • 原発性全身性アミロイドーシスにおける多発神経障害;
• ビタミン欠乏に関連する多発神経障害：
  • ビタミンB1_欠乏性多発神経障害;
  • ビタミン_B6欠乏性多発神経障害;
  • ビタミンB12_欠乏性多発神経障害;
  • ビタミンE欠乏性多発神経障害;
• 中毒性多発神経炎：
  • アルコール性多発神経障害;
  • 薬剤誘発性多発神経障害;
  • 重金属、有機溶剤、その他の毒性物質による中毒による多発性神経障害。
  • 全身性疾患における多発神経障害（全身性エリテマトーデス、強皮症、関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、血管炎）
• 感染性中毒性多発神経炎：
  • ジフテリア感染性中毒性多発神経炎;
  • インフルエンザ、麻疹、おたふく風邪、伝染性単核球症後の多発神経障害;
  • ワクチン接種後多発神経障害;
  • ダニ媒介性ボレリア症における多発神経障害;
  • HIV感染による多発神経障害;
  • ハンセン病における多発神経障害。

多巣性運動性および感覚運動性単神経障害は、厳密に言えば多発神経障害ではありませんが、末梢神経の全身性自己免疫疾患でもあるため、このセクションで説明します。

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多発性神経障害の疫学

多発神経障害は非常に一般的な疾患群です。人口の約2.4%に認められ、高齢者層では人口の約8%に相当します。最も一般的な多発神経障害には、糖尿病性、その他の代謝性、中毒性、そして一部の遺伝性多発神経障害が含まれます。臨床現場では「原因不明の多発神経障害」という用語が広く用いられますが、実際にはほとんどの場合、自己免疫性または遺伝性の原因があります。原因不明の多発神経障害全体の10%はパラプロテイン血症性であり、約25%は中毒性多発神経障害です。

遺伝性多発神経障害の発生率は、人口10万人あたり10～30人です。最も一般的なのは、IA型HMSN（遺伝性ニューロパチーの60～80%）とII型HMSN（軸索型）（22%）です。X連鎖性HMSNとIB型HMSNは非常にまれにしか検出されません。IA型HMSNは男女で同程度に検出され、75%の症例は10歳未満で発症し、10%の症例は20歳未満で発症します。II型HMSNは10代後半に発症するケースが最も多いですが、それ以降（最長70歳）に発症する場合もあります。

慢性炎症性脱髄性多発神経炎の有病率は人口10万人あたり1.0～7.7人で、最も多く発症するのは50代～60代ですが、小児期を含むあらゆる年齢で発症する可能性があります。男性は女性の2倍の頻度で発症します。ギラン・バレー症候群の発症率は人口10万人あたり年間1～3人で、男性は女性よりも多く発症します。この病気はあらゆる年齢（2歳から95歳まで）で発症する可能性がありますが、ピークは15～35歳と50～75歳です。

多巣性運動神経障害の有病率は人口10万人あたり約1人で、男性は女性の3倍多く発症します。平均発症年齢は40歳です。

糖尿病性多発神経障害の兆候は、糖尿病患者の10～60%（1型糖尿病では最大66%、2型糖尿病では最大59%）に認められます。糖尿病の診断時には7.5%に多発神経障害の兆候が認められますが、発症から25年後には50%に認められます。

尿毒症性多発神経障害は、慢性腎不全患者の10～83%に認められます。この疾患の発症確率は、患者の年齢よりも、腎不全の持続期間と重症度に大きく関連しています。

ジフテリア性多発神経炎は、ジフテリアに罹患した患者の 20% に発症します。

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