ドナー選択と肝移植手術

肝移植におけるドナー選考プロセスは標準化されています。しかし、「良好な」肝臓と「不良」肝臓の基準はクリニックによって異なります。肝移植のニーズ増加に伴い、以前は不適格とされていたドナー臓器が使用されるようになりました。しかしながら、移植機能不良による移植失敗の有意な増加は見られません。

インフォームド・コンセントはドナーの親族によって行われます。ドナーの年齢は生後2か月から55歳までです。肝臓ドナーは、外傷性脳損傷により脳死に至った方です。

十分な心血管機能を維持し、呼吸機能を果たすために肺の人工呼吸器を使用します。心臓が収縮するドナーから肝臓やその他の重要な臓器を移植することで、正常体温で発生し移植の結果に大きく影響する虚血を最小限に抑えることができます。

ドナーは糖尿病や肥満を含む他の疾患を患ってはなりません。組織学的検査では肝臓の脂肪化が認められないことが必要です。また、ドナーは長期間の動脈性低血圧、低酸素症、または心停止を経験していないことが必要です。

ABO式血液型を考慮せずに肝移植を行うと、重篤な拒絶反応を引き起こす可能性があります。このような肝臓は、緊急時に極めて必要な場合にのみ使用できます。

さらに困難なのは、HLAシステムに基づいたドナーの選択です。個々のHLAクラスII抗原の不適合は、特に胆管消失症候群の発症予防において利点をもたらすことが証明されています。

ドナーは、B型肝炎およびC型肝炎ウイルスのマーカー、CMVおよびHIVに対する抗体の検査を受けます。

ドナーとレシピエントの手術の詳細は多くの論文で議論されています。肝臓を摘出した後、脾静脈からリンゲル液を注入し、さらに大動脈と門脈からウィスコンシン大学溶液1000mlを注入して冷却します。下大静脈遠位端に挿入したカニューレから静脈への流出を確保します。切除後、冷却した肝臓は肝動脈と門脈を通してウィスコンシン大学溶液1000mlでさらに洗浄され、この溶液でプラスチックバッグに入れ、携帯用冷蔵庫で氷上に保存されます。この標準手順により、ドナー肝臓の保存時間は11～20時間に延長され、レシピエントの手術は「半計画的」となり、より都合の良い時間に実施できるようになりました。同じ外科医がドナーとレシピエントの手術を行うことができます。臓器保存のさらなる改善としては、肝臓が移植センターに搬送された後に自動灌流装置を使用することがあります。移植片の生存率は核磁気共鳴法を用いて評価できます。

ドナー肝臓を選択する際には、可能な限り、レシピエントの解剖学的特徴と大きさや形状が一致することが必要です。ドナー肝臓はレシピエントの肝臓よりも大きくてはならず、可能であれば小さくてもいけません。時には、大きなレシピエントに小さな肝臓を移植することもあります。ドナー肝臓は、レシピエントの体重、年齢、性別に適した大きさになるまで、1日に約70mlの割合で体積が増加します。

レシピエントに対する手術

肝移植の平均所要時間は7.6時間（4～15時間）です。平均17単位（2～220単位）の赤血球が輸血されます。赤血球を還流させる装置を使用することで、腹腔内に流入する血液量の約3分の1を温存することができます。血液を吸引し、洗浄と再懸濁を繰り返した後、赤血球を患者に注入します。

肝臓門の解剖学的構造、すなわち肝臓の上下の大静脈を分離します。分離した血管をクランプで挟み、交差させた後、肝臓を摘出します。

ドナー肝移植中は、脾臓系および大静脈系の血流を遮断する必要があります。非侵襲期には、ポンプを用いた静脈シャントにより、下半身への血液沈着および腹部臓器の浮腫を予防します。カニューレを大腿静脈を経由して下大静脈と門脈に挿入し、血液を鎖骨下静脈に流出させます。

静脈静脈バイパス術は出血を減らし、手術の許容時間を延ばし、手術の実施を容易にします。

移植肝臓の血流が回復する前に、すべての血管吻合を完了する必要があります。門脈血栓症は除外する必要があります。肝動脈奇形はよく見られるため、その再建にはドナー血管グラフトを用いるべきです。

吻合は通常、肝上大静脈、肝下大静脈、門脈、肝動脈、胆管の順に行われます。胆道再建は通常、T字型ドレーンを用いて総胆管空腸吻合術を行うことで行われます。レシピエントに胆管疾患または胆管欠損がある場合は、空腸のルーワイループを用いて端側総胆管空腸吻合術を行います。腹腔を縫合する前に、外科医は通常約1時間待機し、残存する出血源を特定して除去します。

肝移植（肝臓の縮小または分割）

小型ドナー臓器の入手が困難なため、小児移植では成人部分肝移植が用いられるようになりました。この方法では、1つのドナー臓器から2つの生着可能な移植片が得られますが、通常は左葉または左外側区域のみが用いられます。レシピエントとドナーの体重比は、約3:4とします。小児肝移植の75%では、成人部分肝移植が用いられています。

全臓器移植ほど満足のいく結果は得られません（1年生存率はそれぞれ75%と85%）。手術中の出血量の増加や門脈低形成による移植片への血流不足など、多くの合併症があります。移植片の喪失や胆道系合併症は、成人よりも小児で多く見られます。

生体肝移植

特別な状況、通常は小児の場合、生体ドナーの肝臓の左側部分を移植に用いることができます。生体ドナーとは、患者の血縁者であり、手術について自発的にインフォームドコンセントを行う必要があります。これにより、死体臓器提供がない場合でも移植が可能になります。この手術は、末期肝疾患のレシピエント、または死体臓器移植が禁止されている国で実施されます。高度な外科技術、麻酔管理、そして集中治療により、ドナーのリスクは1%未満です。入院期間は平均11日間で、出血量はわずか200～300mlです。まれに、胆管や脾臓の損傷、膿瘍形成などの術中および術後の合併症がドナーに発生することがあります。

この手術は主に小児に行われ、原発性胆汁性肝硬変や、緊急に死体肝移植が不可能な場合のFPN（完全自然肝移植）にも用いられました。この手術のもう一つの欠点は、ドナーの術前準備（心理面の準備を含む）や自己血採取に十分な時間がないことです。

異所性副肝移植

異所性移植では、ドナーの肝臓から健康な組織をレシピエントに移植し、レシピエント自身の肝臓はそのまま残します。この手術は、FPN（慢性肝疾患）の症例において、レシピエント自身の肝臓の再生が期待される場合、また特定の代謝異常の治療のために実施することができます。

通常は縮小移植が用いられます。ドナー肝臓の左葉を切除し、右葉の血管をレシピエントの門脈および大動脈に吻合します。ドナー肝臓は肥大し、レシピエント自身の肝臓は萎縮します。

患者の肝機能が回復したら、免疫抑制療法は中止されます。この時点で、追加した肝臓は萎縮しており、切除可能です。

異種移植

末期肝硬変を患うHBVおよびHIV陽性患者に対し、ヒヒ肝移植が行われた。初期の結果は良好であったが、患者は70日後に細菌、ウイルス、真菌の複合感染により死亡した。倫理的問題や動物の権利保護など、未解決の問題が数多く残されているため、同様の手術はその後行われていない。

小児科における肝移植

罹患児の平均年齢は約3歳で、1歳未満の小児への移植は成功しています。小児における移植の主な困難はドナーの選択にあり、成人ドナーの肝臓を縮小または分割して得られた移植片を使用する必要があります。

肝臓移植後、子供の成長や生活の質は影響を受けません。

血管と胆管が細いため、手術は技術的に困難です。手術前にCT、できれば磁気共鳴画像法を用いて患者の解剖学的特徴を検査する必要があります。肝動脈血栓症は少なくとも17%の症例で発生し、再移植が必要となる場合が多く、胆道系合併症の発生率も高くなります。

3歳未満の小児の1年生存率は75.5%です。移植後、腎機能が低下する可能性がありますが、これはシクロスポリンの使用だけが原因ではありません。感染性合併症、特に水痘、EBウイルス、結核菌、カンジダ菌、CMVによる感染症がよく発生します。

免疫抑制

通常は多成分療法が用いられ、プロトコルの選択は移植センターによって決定されます。ほとんどのクリニックでは、シクロスポリンとコルチコステロイドの併用療法を採用しています。

シクロスポリンは術前に経口投与することができます。経口投与が不可能な場合は、静脈内投与されます。シクロスポリンの投与は、メチルプレドニゾロンの静脈内投与と併用されます。

移植後、経口投与が不十分な場合は、シクロスポリンを分割して静脈内投与します。メチルプレドニゾロンも同時に静脈内投与し、1週間後までに0.3 mg/kg/日まで漸減します。可能であれば、経口投与を継続します。他の移植センターでは、移植前にシクロスポリンを使用せず、アザチオプリンとメチルプレドニゾロンを併用しています。シクロスポリンは腎機能が十分になった後に投与を開始します。長期維持療法では通常、シクロスポリンを5～10 mg/kg/日の用量で投与します。

シクロスポリンの副作用には腎毒性がありますが、糸球体濾過は通常数ヶ月で安定します。腎毒性はアミノグリコシドなどの薬剤によって増強されます。電解質異常には、高カリウム血症、高尿酸血症、血清マグネシウム値の低下などがあります。高血圧、体重減少、多毛症、歯肉肥大、糖尿病も起こることがあります。長期的にはリンパ腫増殖性疾患が発生することがあります。胆汁うっ滞が生じることもあります。神経毒性には、精神障害、発作、振戦、頭痛などがあります。

シクロスポリンとタクロリムスは、他の薬剤と同時に服用すると血液中の濃度が変化することがあります。

シクロスポリンは高価な薬剤であり、治療域が狭いため、治療中は慎重なモニタリングが必要です。真の血中濃度は、最初は頻繁に、その後は一定の間隔で定期的に測定する必要があります。投与量は薬剤の腎毒性に基づいて決定されます。副作用によっては、シクロスポリンをアザチオプリンに置き換えるまで、投与量を減らす必要がある場合もあります。

タクロリムス（FK506）はマクロライド系抗生物質で、エリスロマイシンと構造が多少似ています。この薬は、シクロスポリンよりもインターロイキン-2（IL-2）の合成とIL-2受容体の発現を強く抑制します。この薬は、移植肝の拒絶反応を繰り返し起こす患者を救うために使用されました。レシピエントの生存率と移植片の生存率に対する効果は、シクロスポリンに匹敵します。タクロリムスは、急性拒絶反応や難治性拒絶反応、およびコルチコステロイド療法の必要性を引き起こす可能性が低いです。しかし、治療の中止を必要とする副作用の数はシクロスポリンよりも多く、腎毒性、糖尿病、下痢、吐き気、嘔吐などが挙げられます。神経学的合併症（振戦や頭痛）は、シクロスポリンよりもタクロリムス治療で多く見られます。難治性拒絶反応は、依然としてタクロリムスを処方する主な適応症です。

シクロスポリン（およびタクロリムス）と他の薬剤との相互作用

シクロスポリンの濃度を高める

• エリスロマイシン
• ケトコナゾール
• コルチコステロイド
• メトクロプラミド
• ベラパミル
• ジルチアゼム
• タクロリムス

シクロスポリンの濃度を低下させる

• オクトレオチド
• フェノバルビタール
• フェニトイン
• リファンピシン
• セプトリン（バクトリム）
• オメプラゾール

アザチオプリンの副作用には、骨髄抑制、胆汁うっ滞、紫斑病、類洞周囲線維症、静脈閉塞症などがあります。

細胞の移動とキメリズム

ドナー肝移植を受けた患者において、ドナー細胞が同定されています。このキメリズムは宿主の免疫系に影響を与え、ドナー組織に対する寛容性を引き起こす可能性があります。5年後には、移植拒絶反応を恐れることなく免疫抑制剤療法を中止できます。残念ながら、完全な中止が可能なのは約20%の症例のみであり、薬剤投与量を大幅に減量できるのは55%の患者です。自己免疫性肝炎のために肝移植を受けた患者では、免疫抑制剤の投与量を減らすと、疾患が再発する可能性があります。

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