肝移植後の術後期間

肝移植後の術後期間は、特に成人患者の場合、容易ではありません。膿瘍のドレナージ、胆道再建、止血などの追加外科治療が必要になる場合もあります。

患者の20～25％では肝再移植が必要となる。主な適応症は、初回非機能性肝移植、肝動脈血栓症、そしてしばしばCMV感染に伴う慢性拒絶反応である。血液透析が必要となる場合もある。結果は初回移植よりも不良となる。

予後不良因子としては、術前の消耗と全身状態不良、Child肝硬変C群、血清クレアチニン値の上昇、重度の凝固障害などが挙げられます。また、手術中に輸血される血液量および血液成分、移植後の血液透析の必要性、重度の拒絶反応も予後に影響します。肝硬変および門脈圧亢進症のない患者では手術はより容易であり、これらの患者における周術期死亡率は有意に低くなります。

死亡原因は手術自体に関連しており、手術技術（早期または遅延）に関連する合併症、胆汁漏出、および感染を伴う可能性のある肝臓拒絶反応などがあり、多くの場合、高用量の免疫抑制剤の使用に関連しています。

患者は通常、集中治療室で約10日間、入院または外来治療で2ヶ月間過ごし、完全な回復期は6ヶ月で終了します。患者の生活の質と健康状態は著しく改善しますが、生存患者を対象とした9ヶ月間の追跡調査では、職場復帰できたのはわずか43%でした。肝移植後の患者の就労能力は、年齢、移植前の障害期間、および職業活動の種類によって大きく左右されます。

小児肝移植生存者の 87% 以上が、正常な成長、身体的、心理社会的発達を伴い完全に回復します。

移植後の合併症

手術後の合併症は主に3つのグループに分けられます。

1. 1) 一次移植失敗（1～2日）
2. 2) 感染症（3～14日以上）
3. 3) 拒否（5〜10 日から開始）。

これら3つの合併症群はいずれも、肝臓の肥大、高密度化、疼痛、進行性黄疸、発熱、白血球増多といった類似した特徴を呈します。専門的な検査が受けられるべきです。具体的には、CT検査、超音波検査、ドップラー検査、リドフェニンを用いた放射性核種スキャン、血管造影、経皮経肝胆道造影（PTC）、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）などが挙げられます。

ドナー肝生検は、移植前、術後5日後、3週間後、1年後に実施されます。移植後のドナー臓器の機能を予測できる特定の兆候は見当たりませんが、帯状壊死または重度の局所壊死や好中球浸潤が認められる場合は、早期合併症発生のリスクが高いことが示唆されます。

肝移植の合併症

	合併症
第1週	一次非機能性移植 胆汁漏出 腎臓合併症 肺合併症 中枢神経系の合併症
1-4	細胞拒絶反応 胆汁うっ滞 肝動脈血栓症
5～12歳	CMV関連肝炎 細胞拒絶反応 胆道合併症 肝動脈血栓症 ウイルス性C型肝炎
12-26	細胞拒絶反応 胆道合併症 ウイルス性B型肝炎 EBV関連肝炎 薬剤性肝炎
26以上	慢性拒絶反応（まれ） CMV関連肝炎 EBV関連肝炎 門脈血栓症 原疾患の再発（HBVおよびHCV感染、腫瘍）

一次非機能性移植

この合併症は、術後24～48時間以内に患者の5%未満に発生します。ドナー肝の不適切な保存、特に長時間（30時間以上）の冷保存、特に温虚血期間、ならびに亜急性拒絶反応またはショックに関連します。主な症状は、全身状態の悪化、不安定な血行動態、腎機能障害、乳酸アシドーシス（PVの上昇を伴う）、ビリルビン値、カリウム値、血清トランスアミナーゼ活性の上昇、血糖値の低下です。

唯一の治療法は再移植であり、自然に改善することを期待してそれを遅らせることはできません。

手術合併症

手術合併症は患者の約半数に発生し、6ヶ月以内の死亡リスクが大幅に高まります（32%対11%）。合併症は、血管や胆管の直径が細い小児に最も多く見られます。

肝動脈、肝静脈、門脈、下大静脈の狭窄または血栓症を検出するために、ドップラー超音波、または必要に応じて血管造影法が使用されます。

標準的な超音波検査や CT 検査は、肝実質の損傷、肝臓周囲の体液貯留、胆管の拡張を検出するために使用されます。

胆管の変化を検出するために、T字型ドレナージを用いた胆道造影検査が行われます。胆嚢の検出には、リドフェニンを用いた放射性同位元素スキャンが用いられます。

標的穿刺により液体蓄積物の吸引が可能になります。

肝被膜下壊死は、ドナーとレシピエントの体重不一致によって引き起こされます。この壊死はCT検査で観察でき、通常は自然に治癒します。

侵された肝臓を切除した後に横隔膜の非腹膜部分が残っている場合、または過去の手術や感染性合併症による癒着がある場合、出血はより起こりやすくなります。治療は輸血と、必要に応じて再開腹手術によって行われます。

血管合併症

肝動脈血栓症は小児に最も多く見られます。これは、術後数日で発症する過凝固状態に起因する可能性があります。血栓症は急性の場合があり、臨床症状の悪化、発熱、菌血症として現れます。また、数日または数週間後に胆汁逆流が現れる無症状の場合もあります。肝動脈への血流が止まると、ドナー肝臓の総胆管が壊死する可能性があります。その後、肝梗塞、膿瘍、肝内胆汁貯留が生じる可能性があります。診断はドップラー超音波検査で確定診断できます。血管造影検査で確定診断が可能です。通常、この合併症の唯一の治療法は肝再移植ですが、バルーン血管形成術による血管吻合部狭窄の除去が報告されています。

門脈血栓症は多くの場合無症状で、移植後数週間から数ヶ月で静脈瘤からの出血が見られます。場合によっては、脾腎シャント設置とバルーン血管形成術が効果的な治療となります。再移植が必要となる場合が多くあります。

バッド・キアリ症候群のために肝移植を受けた患者では、肝静脈閉塞がよく見られます。

まれに、肝上大静脈吻合部に狭窄が生じることがあります。この場合には、バルーン拡張術を行うことができます。

胆道の合併症

胆汁分泌は術後10～12日以上で自然に回復しますが、胆汁酸の分泌に大きく依存します。合併症としては、胆汁漏、T字型ドレナージの不適切な配置、そして通常は総胆管狭窄によって引き起こされる閉塞などがあります。

胆汁漏は、術後早期（肝移植後30日以内）に胆管吻合不全に伴って発生する場合もあれば、術後後期（術後約4ヶ月）にT字型ドレナージの除去後に発生する場合もあります。腹痛や腹膜症状は、免疫抑制療法の影響で軽度となる場合があります。

早期の胆汁漏は、3日目またはERCPによるドレナージ除去後にT字型ドレーンを通して通常の胆道造影検査を行うことで診断されます。リドフェニンシンチグラフィーが診断に役立つ場合があります。

肝移植後の胆道合併症

有効期限胆汁

• 早期（3～4週間）
• 吻合に関連する
• T字型ドレナージに関連する
• その後（4ヶ月後）、T字型ドレナージを除去した後

狭窄

• 吻合（6～12ヶ月）
• 肝内管（3ヶ月）

胆汁漏は通常、経鼻胆道カテーテル留置（ステント留置の有無は問わない）によって治療されます。吻合部、特にルーワイ胆管空腸吻合部からの胆汁漏は、通常、外科的介入が必要となります。

肝外吻合部狭窄は術後約5ヶ月で発生し、断続的な発熱と血清生化学的パラメータの変動を伴います。PTCまたはERCPを実施し、その後拡張術とステント留置を行います。

吻合部以外の狭窄（虚血性狭窄）は、患者の2～19%に発生します。これは、胆管周囲の動脈神経叢の損傷によって引き起こされます。その要因としては、長期の冷虚血、肝動脈血栓症、ABO血液型不適合、拒絶反応、泡状細胞性動脈症、リンパ球毒性適合試験陽性などが挙げられます。胆管周囲細動脈の内皮損傷は、分節性微小血管血栓症を引き起こし、胆管の複数の分節性虚血性狭窄を発症させます。

虚血性狭窄は通常、術後数ヶ月で発症します。バルーン拡張術とステント留置術で治療します。保存的治療が奏効しない場合は、肝再移植が必要となる場合があります。早期の狭窄では通常、再移植が必要となります。

腎不全

肝移植後、乏尿はほぼ必ず観察されますが、より重篤な腎不全を発症する場合もあります。これは、過去の腎疾患、動脈性低血圧およびショック、敗血症、腎毒性抗生物質、シクロスポリンまたはタクロリムスの使用に起因する可能性があります。これらの要因はすべて、重度の移植片拒絶反応または感染性合併症で発生します。血液透析は生存率に影響を与えません。

肺合併症

肺合併症の発生には機械的因子が関与しています。異常な肺血管床を通過する空気は、脳空気塞栓症を引き起こす可能性があります。

乳児の場合、肝移植中の死亡は、肺小血管における血小板凝集が原因である可能性があります。血管内カテーテル、血小板輸液、肝組織片が血管床に侵入することでも、手術中に死亡に至ることがあります。

横隔膜の右ドームが弛緩状態にあるため、右肺下葉の無気肺がしばしば引き起こされます。ある研究では、患者の20%が気管支鏡検査を受けました。血小板減少症を伴う成人呼吸窮迫症候群は、エンドトキセミアが原因である可能性があり、挿管が必要になります。

ほぼすべての症例で胸水が貯留し、約18%の患者では胸腔からの遊離液の排出が必要になります。約20%の患者では、肺炎、膿胸、肺膿瘍などの感染性肺合併症が発生します。これらの合併症は、多くの場合、日和見感染菌によって引き起こされます。

移植後過活動症候群は時間の経過とともに解消されます。

肝肺症候群は通常、肝移植によって治りますが、移植後の期間は重篤で、低酸素症が長期化し、人工呼吸器や集中治療が必要になります。

手術中および術後の期間、特に肺高血圧症の既往歴がある患者では、血管の過負荷により肺水腫が発生する可能性があります。

非特異的胆汁うっ滞

非特異的胆汁うっ滞は術後数日間によく見られ、血清ビリルビン値は14～21日目にピークに達します。肝生検では肝外胆道閉塞が示唆される場合もありますが、胆道造影では病理学的変化は認められません。この合併症の原因としては、温存手術による軽度の肝障害、敗血症、出血、腎不全などが考えられます。感染性合併症が適切に管理されれば、肝機能と腎機能は通常は回復しますが、長期の集中治療室滞在が必要となる場合が多くあります。

拒絶反応

免疫学的観点から見ると、肝臓は移植学において特別な位置を占めています。他の臓器よりも免疫系による攻撃に対する抵抗力が高いからです。肝細胞表面の表面抗原が少ないことが原因と考えられます。しかしながら、ほぼすべての患者が様々な重症度の拒絶反応を経験します。

細胞性拒絶反応は、特殊な細胞がドナーのHLA抗原に関する情報を移植片中の宿主Tヘルパー細胞に伝達することで開始されます。これらのTヘルパー細胞はIL-2を分泌し、これが他のTリンパ球を活性化します。移植片中の活性化T細胞の蓄積は、T細胞を介した細胞傷害作用と全身性炎症反応を引き起こします。

超急性拒絶反応はまれであり、ドナー抗原に対する過去の感作によって引き起こされます。急性（細胞性）拒絶反応は完全に可逆的ですが、慢性（導管減少性）拒絶反応は不可逆的です。両方のタイプの拒絶反応は同時に発生する可能性があります。日和見感染による拒絶反応の診断は困難であり、複数回の肝生検が必要となります。拒絶反応を予防するために用いられる免疫抑制療法は、感染性合併症の発症に寄与します。

急性細胞拒絶反応

急性細胞性拒絶反応は移植後5～30日で発現します。患者は体調不良、微熱、頻脈を訴えます。肝臓は腫大し、疼痛を呈します。血清ビリルビン値と血清トランスアミナーゼ活性は上昇し、PTも延長します。肝酵素活性の変化は非特異的であるため、肝生検が必要となります。

浸潤する免疫細胞の主な標的は、胆管上皮細胞と肝動脈・静脈の内皮です。拒絶反応は、門脈への炎症性浸潤、胆管損傷、門脈および終末肝静脈の内皮下炎症という典型的な三徴を特徴とします。好酸球および肝細胞壊死が認められる場合もあります。

拒絶反応は軽度、中等度、または重度である可能性があります。ダイナミック生検では、薬物アレルギー反応を彷彿とさせる好酸球や、門脈リンパ球閉塞に起因すると思われる梗塞様壊死領域が明らかになることがあります。肝動脈造影では、肝動脈の解離および狭窄が明らかになります。非常に稀ですが、急性拒絶反応がGVHDへと進行することがあります。肝組織中のシクロスポリンまたはタクロリムスの低濃度は、細胞性拒絶反応を伴います。免疫抑制療法の強化は、患者の85％に効果があります。メチルプレドニゾロン（3000 mg）によるパルス療法は、隔日で投与されます。ステロイド抵抗性拒絶反応の場合は、モノクローナル抗体OKT3が10～14日間処方されます。タクロリムス療法を試みてもよいでしょう。免疫抑制療法が無効な場合、プロセスは進行し、導管減少性拒絶反応が発生します。拒絶反応が止まらない場合は、再移植が必要になる場合があります。

慢性の乳管狭窄性拒絶反応

この型の拒絶反応では、胆管の進行性損傷と消失の兆候が観察されます。このプロセスは、胆管上皮におけるHLAクラスII抗原の異常発現を伴う免疫機構に基づいています。また、ドナーとレシピエントのHLAクラスI抗原の不適合と、胆管上皮におけるクラスI抗原の発現も重要です。

胆管減少性拒絶反応は、門脈管の50%で小葉間胆管および中隔胆管が喪失することと定義されます。胆管喪失量は、門脈管における肝動脈枝数と胆管数の比として算出されます（通常、この比は0.7以上です）。20個の門脈管を検査することが望ましいです。泡沫細胞閉塞性動脈症は胆管障害を悪化させます。胆管減少性拒絶反応は、組織学的変化の程度に応じて、軽度、中等度、重度に分類されます。

単核細胞が胆管上皮に浸潤し、局所壊死および破裂を引き起こす。その後、胆管は消失し、門脈炎は治まる。太い動脈では、内膜下に泡状細胞が認められ、内膜には硬化性および過形成性の変化がみられる。小葉中心性壊死および胆汁うっ滞が生じ、続いて胆汁性肝硬変へと進行する。

初期の細胞性拒絶反応に続いて、通常は胆管減少性拒絶反応（約8日目）が起こり、胆管変性（約10日目）および胆管減少症（約60日目）が起こります。胆管減少性拒絶反応は通常、生後3ヶ月以内に発現しますが、それより早期に発現する場合もあります。胆汁うっ滞が進行します。

肝動脈造影では、肝動脈が著しく狭窄し、末梢に造影剤が充満しておらず、しばしば分枝閉塞が認められます。肝動脈の大きな分枝の閉塞は胆管狭窄につながり、胆道造影検査でそれが明らかになります。CMV感染による胆管炎では、硬化性胆管炎の像が認められることもあります。

管減少性拒絶反応は通常、免疫抑制薬の用量増加では抑制できませんが、一部の患者ではタクロリムスとコルチコステロイド療法による早期の効果が認められています。通常、再移植が唯一の効果的な治療法です。不可逆的な管減少性拒絶反応は、より高度な免疫抑制法によって進行を遅らせることができます。

感染性合併症

移植後、患者の50%以上が感染性合併症を発症します。感染は一次性の場合もあれば、過去の感染の再活性化による場合もあれば、日和見微生物による感染に伴う場合もあります。免疫抑制の程度を把握し、過去の感染歴に関する情報を得ることが重要です。

細菌感染症

細菌感染症は移植後2週間以内に発生し、通常は外科的合併症を伴います。具体的には、肺炎、創傷感染、肝膿瘍、胆道感染症などが挙げられます。これらの合併症は、侵襲的処置（例：血管カテーテル挿入）に起因する場合があります。細菌感染症は通常、内因性微生物によって引き起こされるため、一部の施設では予防的に選択的胆汁消毒を行っています。

CMV感染症

この感染症はほぼ常に肝移植を合併症として引き起こし、患者の30%に重篤な症状を呈します。一次性（輸血された血液成分またはドナーの肝臓が感染源）の場合と、ウイルスの再活性化によって引き起こされる二次性の場合とがあります。最も重要なリスク因子は、ドナーの抗CMV抗体の存在です[48]。主な予防策は、血清反応陰性のドナーの肝臓を使用することです。

抗リンパ球グロブリン療法、再移植、肝動脈血栓症により感染症の症例が増加します。

感染は移植後90日以内に発症し、ピークは28～38日目です。移植機能が低下し、強力な免疫抑制療法を必要とする患者の場合、CMV感染期間は数か月から数年と推定されます。移植肝における肝炎の最も一般的な原因は、サイトメガロウイルス感染です。

この疾患の臨床像は、発熱と血清トランスアミナーゼ活性の上昇を伴う単核球症症候群に類似しています。重症型では肺が侵されます。慢性感染では、胆汁うっ滞性肝炎と胆管消失症候群を伴います。

その他の症状としては、ピザ網膜炎や胃腸炎などがあります。

肝生検では、核内CMV封入体を有する多形核白血球およびリンパ球の集塊が認められる。胆管異型および内皮炎は認められない。早期CMV抗原に対するモノクローナル抗体による染色により、この感染性合併症の迅速な診断が可能となる。密閉バイアルを用いた培養法では、16時間以内に陽性結果が得られる。

ガンシクロビルを手術翌日から長期（最長100日間）投与することで、CMV感染はほぼ完全に排除されます。残念ながら、これは費用のかかる治療法であり、さらに薬剤は静脈内投与されます。

可能であれば、免疫抑制剤の投与量を減らす必要があります。慢性CMV感染症は、肝再移植の適応となります。

単純ヘルペス

この感染症は通常、免疫抑制療法中のウイルスの再活性化によって引き起こされます。肝生検では、ウイルス封入体に囲まれた融合壊死領域が認められます。アシクロビルの予防的使用により、ヘルペス感染症は実質的に消失します。

EBV感染

これは小児における最も一般的な一次感染症です。単核球症と肝炎の症状を示します。多くの場合、無症状です。診断は血清学的検査によって確定されます。リンパ増殖症候群は、びまん性リンパ節腫脹または内臓における広範な多クローン性リンパ増殖を呈する合併症です。治療は、免疫抑制薬の減量と高用量のアシクロビルの投与で構成されます。

予後不良なモノクローナル B 細胞リンパ腫が発生する可能性があります。

アデノウイルス感染症

この感染症は小児に発症します。通常は軽度ですが、致死的な肝炎を発症する可能性もあります。特別な治療法はありません。

水疱瘡

小児では、移植後の時期に水痘を発症することがあります。治療はガンシクロビルの静脈内投与です。

ノカルジア感染症

この感染は通常は肺に限局しますが、皮膚や脳に病変が発生することもあります。

真菌感染症

カンジダ感染症は、移植後2ヶ月以内に観察される最も一般的な真菌性合併症であり、通常は16日目に発症します。真菌感染症は生存率を低下させます。選択すべき薬剤はアムホテリシンBです。

ニューモシスチス肺炎

ニューモシスチス肺炎は移植後6ヶ月以内に発症します。診断は気管支鏡検査と気管支肺胞洗浄に基づいて行われます。予防策としては、移植後6ヶ月間、バクトリム（セプトリム）を1日1錠服用します。

悪性腫瘍

悪性腫瘍はレシピエントの6%に発生し、通常は移植後5年以内に発生します。これらの多くは免疫抑制療法に関連しており、リンパ増殖性疾患、皮膚腫瘍、カポジ肉腫などが挙げられます。肝移植を受けたすべての患者は、毎年がん検診を受ける必要があります。

薬物毒性

肝炎や胆汁うっ滞の兆候は、薬物、特にアザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、抗生物質、降圧剤、抗うつ剤の毒性作用によるものである可能性があります。

病気の再発

ウイルス性B型肝炎は2～12ヶ月以内に再発し、1～3年以内に肝硬変や肝不全に至る可能性があります。ウイルス性C型肝炎は、発症後4週間以降いつでも発症する可能性があります。悪性肝細胞腫瘍は、移植後に再発または転移を起こす場合が多く、通常は術後2年以内に発症します。

抗凝固療法を中止すると、移植後すぐにバッド・キアリ症候群が再発することがあります。

中枢神経系の毒性合併症

肝移植後、重度の中枢神経系の変化が生じる可能性があります。痙攣は患者の半数に発生し、成人よりも小児で多く発生します。シクロスポリン誘発性痙攣はフェニトインに反応しますが、この薬剤はシクロスポリンの代謝を促進します。

橋中心髄鞘溶解症は、突然の電解質異常によって引き起こされ、シクロスポリン毒性との併発も考えられます。CT検査では白質の透過像が認められます。

シクロスポリンは血液中のリポタンパク質分画に結合します。血清コレステロール値が低い患者は、肝移植後に中枢神経毒性を発症するリスクが特に高くなります。

脳梗塞は、手術中の動脈性低血圧、または気泡や微小血栓による塞栓症によって引き起こされます。

拒絶反応の治療に高用量のコルチコステロイドを使用すると、精神病を引き起こす可能性があります。

脳膿瘍は、全身性感染症の局所的症状です。

手術後数週間は頭痛が起こることがあります。シクロスポリン療法が原因となる場合もありますが、ほとんどの場合、原因は不明です。

振戦は免疫抑制療法の一般的な副作用です。コルチコステロイド、タクロリムス、シクロスポリン、OKT3などによって引き起こされる可能性があります。振戦は通常は軽度ですが、場合によっては薬剤の投与量を減らしたり、完全に中止したりする必要があります。

再移植には、より顕著な精神障害、発作、局所運動機能障害が伴います。

骨の損傷

肝移植を受けた患者は、通常、移植当初は様々な程度の肝性骨異栄養症を呈します。移植後、骨組織の変化は悪化します。患者の38%において、術後4ヶ月から6ヶ月の間に脊椎圧迫骨折が認められます。骨格系の合併症の原因は様々であり、胆汁うっ滞、コルチコステロイド療法、安静などが挙げられます。時間の経過とともに、骨組織は回復します。

異所性軟部組織石灰化

この合併症はびまん性に発現する可能性があり、呼吸不全や骨折を伴うことがあります。これは、輸血された新鮮凍結血漿中のクエン酸に起因する低カルシウム血症、腎不全、および二次性副甲状腺機能亢進症によって引き起こされます。組織損傷および外因性カルシウムの投与は、軟部組織へのカルシウム沈着を引き起こします。

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