成人の炎症性腸疾患

クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患は、寛解期を繰り返す再発性の疾患であり、消化管のさまざまな部分の慢性的な炎症を特徴とし、下痢や腹痛を引き起こします。

炎症は、消化管粘膜における細胞性免疫反応の結果です。正確な病因は不明ですが、いくつかの研究では、多因子遺伝的素因（おそらく上皮バリアおよび粘膜免疫防御の障害）を持つ患者において、正常な腸内細菌叢が免疫反応を誘発することを示唆しています。具体的な環境、食事、または感染による原因は特定されていません。この免疫反応には、サイトカイン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（TNF）などの炎症メディエーターの放出が関与しています。

クローン病と潰瘍性大腸炎の症状は類似していますが、ほとんどの場合鑑別可能です。大腸炎の約10%は非特異的と考えられています。「大腸炎」という用語は、大腸の炎症性疾患（潰瘍性、肉芽腫性、虚血性、放射線性、感染性など）にのみ適用されます。「痙性（粘液性）大腸炎」という用語は、炎症性腸疾患ではなく機能性腸疾患を指すため、誤って使用されることがあります。

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炎症性腸疾患の疫学

炎症性腸疾患はあらゆる年齢層に影響を及ぼしますが、典型的には30歳未満で発症し、14歳から24歳の間に発症のピークを迎えます。潰瘍性大腸炎は、50歳から70歳の間にも発症のピークを迎えることがありますが、そのピークは比較的小さく、このピークには虚血性大腸炎が含まれる場合があります。

成人の炎症性腸疾患は、北欧系およびアングロサクソン系の人々で最も多く見られ、ユダヤ人ではその数倍多く見られます。炎症性腸疾患の発生率は、中央および南ヨーロッパ、南米、アジア、アフリカでは低くなっています。しかし、北米に住む黒人およびヒスパニック系の人々では発生率が高くなります。男女ともに罹患率は同等です。炎症性腸疾患患者の第一世代の親族では、発症リスクが4～20倍に増加し、絶対リスクは7%を超える場合があります。クローン病の家族歴は、潰瘍性大腸炎よりもはるかに高いです。

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成人における炎症性腸疾患の原因は何ですか?

クローン病（潰瘍性大腸炎ではない）を発症するリスクが高いことを決定する特定の遺伝子変異が特定されています。

喫煙はクローン病の発症や悪化に寄与する可能性がありますが、潰瘍性大腸炎のリスクを低下させます。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は炎症性腸疾患を悪化させる可能性があります。

炎症性腸疾患の症状

クローン病と潰瘍性大腸炎は、腸管以外の臓器にも影響を与えます。腸管外症状の多くは、小腸に限局するクローン病よりも、潰瘍性大腸炎とクローン病で多く見られます。炎症性腸疾患の腸管外症状は、以下の3つのカテゴリーに分類されます。

1. 炎症性腸疾患の増悪と併発する（すなわち、増悪と寛解を繰り返す）疾患。末梢関節炎、上強膜炎、アフタ性口内炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症などがその例である。関節炎は通常、移動性で一過性であり、大関節を侵す。炎症性腸疾患で入院する患者の3分の1以上に、これらの併発疾患が1つ以上発現する。
2. 炎症性腸疾患に続発すると考えられる疾患ですが、炎症性腸疾患の再発とは独立して発生する疾患です。これらには、強直性脊椎炎、仙腸関節炎、ぶどう膜炎、原発性硬化性胆管炎などがあります。強直性脊椎炎は、炎症性腸疾患およびHLA-B27抗原を有する患者に多く見られます。脊椎疾患または仙腸関節疾患の患者の多くにはぶどう膜炎の特徴が見られ、その逆も同様です。原発性硬化性胆管炎は胆道癌の危険因子であり、結腸切除後20年経っても発生する可能性があります。肝疾患（例：脂肪肝、自己免疫性肝炎、胆管周囲炎、肝硬変）は患者の3～5％に発生しますが、肝機能検査で軽度の異常がみられる場合の方が一般的です。これらの疾患の一部（例：原発性硬化性胆管炎）は炎症性腸疾患に先行することがあり、診断された場合は炎症性腸疾患の進行の可能性について評価する必要があります。
3. 腸の破壊的変化によって引き起こされる疾患。主に重度の小腸クローン病で発症します。回腸の広範囲切除により吸収不良が生じ、ビタミンB12やミネラルの欠乏を引き起こし_、貧血、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、血液凝固障害、骨の脱灰、そして小児では成長発達の遅延につながります。その他の疾患としては、シュウ酸の過剰吸収による腎結石、尿管の圧迫による水尿管症および水腎症、炎症性腸疾患、回腸における胆汁酸塩の再吸収障害による胆石症、長期にわたる化膿性炎症過程によるアミロイドーシスなどがあります。

これら 3 つのグループはすべて、さまざまな要因の結果として血栓塞栓症を発症する可能性があります。

炎症性腸疾患の治療

炎症性腸疾患の治療には、いくつかの種類の薬剤が有効です。それぞれの病態における薬剤の選択と使用について詳しく説明します。

5-アミノサリチル酸

（5-ASA、メサラミン）。5-ASAはプロスタグランジンおよびロイコトリエンの産生を阻害し、炎症カスケードに対するその他の有益な作用を有する。5-ASAは管腔内でのみ活性を示し、近位小腸で急速に吸収されるため、経口投与時に吸収を遅延させる条件を整える際には、この点を考慮する必要がある。このクラスの元の薬剤であるスルファサラジンは、スルファピリジンのサルファ基と5-ASAの複合体の吸収を遅らせる。この複合体は回腸末端および結腸の細菌叢によって分解され、5-ASAが放出される。しかし、サルファ基は多くの望ましくない作用（例：吐き気、消化不良、頭痛）を引き起こし、葉酸の吸収を阻害し、時には重篤な副作用（例：溶血性貧血および無顆粒球症、まれに肝炎または肺炎）を引き起こす。

男性の80%に、精子数および運動性の可逆的な低下が見られます。スルファサラジンを使用する場合は、食事と一緒に服用し、最初は低用量（例えば、0.5gを1日2回経口投与）から開始し、数日かけて徐々に増量し、1～2gを1日2～3回投与します。さらに、葉酸1mgを毎日経口投与し、6～12ヶ月ごとに全血球数と肝機能検査を実施する必要があります。

5-ASAと他のトランスポーターを配合した新しい製剤も効果的ですが、副作用は少なくなっています。オルサラジン（5-ASA二量体）とバルサラジン（不活性成分に結合した5-ASA）は、細菌のアゾ還元酵素によって分解されます（スルファサラジンも同様です）。これらの製剤は主に結腸で活性化され、近位小腸病変では効果が低くなります。オルサラジンの用量は、500～1500 mgを1日2回、バルサラジン2.25 gを1日3回です。オルサラジンは、特に全大腸炎の患者で下痢を引き起こすことがあります。この問題は、用量を徐々に増やし、食事と一緒に服用することで最小限に抑えられます。

5-ASAの他の製剤には、薬剤の放出を遅らせるコーティングが含まれています。アサコール（通常用量800～1200 mg、1日3回）は、アクリルポリマーでコーティングされた5-ASAで、そのpH溶解度により遠位回腸および結腸への薬剤の放出が遅れます。ペンタサ（1 g、1日4回）は、エチルセルロース微粒子に5-ASAを封入したもので、小腸で放出される薬剤は35%のみです。メサラミンによる二次性急性間質性腎炎はまれですが、合併症が早期に発見されればほとんどの症例が回復するため、定期的な腎機能モニタリングが望ましいです。

直腸炎および左結腸病変の場合、5-ASAは坐剤（500mgを1日2～3回）または浣腸剤（就寝前または1日2回、4g）の形で使用できます。直腸投与は、疾患の急性期および長期投与に有効であり、5-ASAの経口投与との併用が推奨される場合があります。

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グルココルチコイド

グルココルチコイドは、ほとんどの炎症性腸疾患の急性期において5-ASA製剤が不十分な場合に適応となりますが、維持療法としての使用は想定されていません。重症の場合は、ヒドロコルチゾン300mg/日の静脈内投与、またはメチルプレドニゾロン60～80mg/日の点滴または分割投与が用いられます。中等症の場合は、プレドニゾロンまたはプレドニゾロン40～60mgを1日1回経口投与することができます。炎症性腸疾患の治療は症状が消失するまで（通常7～28日間）継続し、投与量は週5～10mgから1日1回20mgまで徐々に減量し、その後、5-ASAまたは免疫調節薬による維持療法を併用しながら、週2.5mgから5mgまで減量します。短期の高用量グルココルチコイド療法の副作用には、高血糖、高血圧、不眠症、活動性の増加、精神障害の急性発作などがあります。

ヒドロコルチゾン浣腸または洗浄は、直腸炎および結腸左側部の病変に使用できます。100mgの製剤を60mlの等張液に溶解し、1日1～2回浣腸します。この製剤はできるだけ長く腸内に留まるようにする必要があります。就寝前に、患者を左側臥位にし、大腿部を腹部に引き寄せた状態で点滴すると、溶液の滞留時間が長くなり、作用範囲が広がります。効果が認められた場合は、連日投与を約2～4週間延長し、その後1～2週間は隔日投与を行い、その後1～2週間以上かけて徐々に投与を中止します。

ブデソニドはグルココルチコイドであり、初回サイクルでは肝代謝率が高い（90%超）ため、経口投与では消化管疾患に大きな影響を及ぼす可能性がありますが、副腎機能抑制は最小限に抑えられます。経口ブデソニドはプレドニゾンよりも副作用は少ないですが、効果はそれほど高くないため、通常は軽症の症例に使用されます。用量は1日1回9mgです。米国以外では浣腸剤としても入手可能です。他のグルココルチコイドと同様に、ブデソニドの長期使用は推奨されません。

免疫調節薬

アザチオプリンとその代謝物である6-メルカプトプリンは、T細胞の機能を阻害します。これらは長期的に効果があり、グルココルチコイドの必要性を減らし、寛解を何年も維持することができます。臨床効果を得るには、これらの薬剤を1～3か月間投与する必要があることが多いため、グルココルチコイドを少なくとも2か月間中断することはできません。アザチオプリンの通常の投与量は、1日1回経口で2.5～3.0 mg/kg、6-メルカプトプリンの通常の投与量は、1日1回経口で1.5～2.5 mg/kgですが、個々の投与量は代謝によって異なる場合があります。骨髄抑制の兆候がないか、白血球数を定期的に測定してモニタリングする必要があります（最初の1か月は2週間ごと、その後は1～2か月ごと）。膵炎または高熱が患者の約3～5％に発生しますが、いずれも反復使用は絶対禁忌です。肝毒性はそれほど頻繁には発現せず、6～12 か月ごとに生化学的血液検査によって監視できます。

グルココルチコイドに反応しない患者の中には、アザチオプリンまたは6-メルカプトプリンに反応しなかった患者であっても、メトトレキサート15～25mgを経口、筋肉内、または皮下投与することで効果が得られる場合があります。吐き気、嘔吐、および肝機能検査値の無症候性変化がよく見られます。葉酸1mgを1日1回経口投与することで、これらの副作用の一部を軽減できる可能性があります。アルコール摂取、肥満、糖尿病は肝毒性の危険因子です。これらの危険因子を有する患者は、1.5gを全量投与した後に肝生検を受ける必要があります。

リンパ球の活性化を阻害するシクロスポリンは、グルココルチコイドに抵抗性で結腸切除術を必要とする重症潰瘍性大腸炎の患者に有効である可能性がある。クローン病および難治性瘻孔または膿皮症の患者には、シクロスポリンの使用が絶対的に適応となる。

初回投与量は4mg/kg、1日1回静脈内投与です。効果があれば、6～8mg/kg、1日1回経口投与に切り替え、その後速やかにアザチオプリンまたは6-メルカプトプリンに切り替えます。多くの副作用（例：腎毒性、発作、日和見感染症）があるため、長期使用（6ヶ月以上）は禁忌です。一般的に、結腸切除術よりも安全な治療法を避ける理由がない限り、シクロスポリンは投与されません。シクロスポリンを使用する場合は、血中濃度を200～400 ng/mLに維持し、ニューモシスチス・イロベチ（旧称P. carinii）の予防に用いることを検討する必要があります。移植に使用される免疫抑制剤であるタクロリムスは、シクロスポリンと同等の効果があります。

抗サイトカイン薬

インフリキシマブ、CDP571、CDP870、アダリムマブは抗TNF抗体です。ナタリズマブは抗白血球接着分子抗体です。これらの薬剤はクローン病には有効である可能性がありますが、潰瘍性大腸炎（UC）への有効性は不明です。

インフリキシマブは、5 mg/kg を 2 時間かけて別途静脈内注入で投与します。一部の臨床医は、初期薬剤がピーク効果を達成するまで、インフリキシマブを維持薬として使用し、6-メルカプトプリンを併用して治療を開始します。2 週間後からグルココルチコイドの用量を徐々に減らすことができます。必要に応じて、インフリキシマブを 8 週間ごとに繰り返すことができます。副作用には、遅延型過敏症反応、頭痛、吐き気などがあります。インフリキシマブの使用後に敗血症で死亡した患者が数例いることから、全身性細菌感染症は本剤の禁忌です。また、本剤の使用により結核の再活性化が報告されているため、本剤の投与を開始する前に、産後うつ病を伴うツベルクリン皮膚テストと胸部 X 線検査を実施する必要があります。

サリドマイドは、α-TNFおよびインターロイキン-12の産生を減少させ、ある程度血管新生を抑制します。クローン病に効果がある可能性はありますが、催奇形性やその他の副作用（例：発疹、高血圧、神経毒性）があるため、研究用途に限定されています。他の抗サイトカイン、抗インテグリン抗体、および成長因子の有効性についても研究が進められています。

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抗生物質とプロバイオティクス

抗生物質はクローン病には有効ですが、潰瘍性大腸炎ではその使用が制限されています。メトロニダゾール500～750mgを1日3回、4～8週間経口投与すると、中等度の症状を緩和し、瘻孔の形成にも非常に効果的です。しかし、副作用（特に神経毒性）により、治療を完了できない場合があります。シプロフロキサシン500～750mgを1日2回経口投与すると、毒性が低いようです。一部の専門家は、メトロニダゾールとシプロフロキサシンの併用を推奨しています。

さまざまな非病原性微生物（常在菌である大腸菌、乳酸菌属、サッカロミセスなど）がプロバイオティクスとして日常的に使用されており、回腸嚢炎症候群の予防に効果がある可能性がありますが、治療におけるそれらのその他の役割は明確に定義する必要があります。

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補充療法

多くの患者とその家族は、食事とストレスの影響を懸念しています。厳格な炭水化物制限を含む特定の食事療法が臨床的に有益であるという報告は散発的に見られますが、対照試験では有効性は示されていません。ストレス過多を避けることが効果的である可能性があります。