変形性関節症の治療：非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）

広く知られる最初のNSAIDはサリチル酸で、1874年に初めて合成され、リウマチ熱の治療効果がすぐに発見されました。1875年には、サリチル酸ナトリウムが初めてリウマチ熱の治療に使用されました。1880年代半ばには、サリチル酸ナトリウムは、様々な原因による発熱（マラリア、チフス）、リウマチ熱、関節リウマチ、痛風の治療薬として広く使用されました。ドイツのバイエル社の研究所で働いていた若い化学者、フェリックス・ホフマンは、サリチル酸にアセチル基を付加し、官能特性を改善しました。こうして、100年以上前にバイエルは初めてアスピリンを医薬品市場に投入し、今日に至るまで、アセチルサリチル酸は世界で最も売れている医薬品の1つとなっています（年間4万5千トン以上）。

1963年に医薬品市場に登場したインドメタシンは、長年にわたる新たな抗炎症剤の探索の成果でした。インドメタシンの直後には、イブプロフェンやナプロキセンなどの薬剤が開発されました。

アセチルサリチル酸の合成から1世紀以上、そしてインドメタシンが医薬品市場に導入されてから40年以上が経過した現在でも、NSAIDグループは、主にその作用機序と副作用に関して、依然として関心を集め、多くの論争を巻き起こしています。

アセチルサリチル酸が消化管粘膜に悪影響を及ぼすことを指摘した最初の出版物は1938年に発表されました。アセチルサリチル酸を服用した患者の胃カメラ検査で、びらんと慢性消化性潰瘍が明らかになりました。この薬のその他の副作用は、やや後になってから記述されました。関節炎患者におけるアセチルサリチル酸の使用が奏功したことで、効果においてアセチルサリチル酸に劣らず、主に消化管に関してより安全な薬剤の探索が促進されました。フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナメートなどの薬剤が開発されました。しかし、これらはすべて、アセチルサリチル酸と同様の解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用を有していましたが、アセチルサリチル酸特有の副作用を引き起こしました。異なる化学群の薬剤が同じ治療特性を持ち、同じ範囲の副作用を特徴とする場合、それらの作用は同じ生化学的プロセスに関連していることが明らかになります。

数十年にわたり、薬理学者と生化学者はNSAIDsの作用機序を探求してきました。この問題の解決策は、赤血球を除くすべての組織から放出され、細胞膜から動員されたアラキドン酸にシクロオキシゲナーゼ（COX）酵素が作用して生成される生理活性物質群であるプロスタグランジンの研究中に生まれました。英国王立外科医師会（Royal College of Surgeons）のJR Vaneらは、感作されたモルモットの肺細胞からのプロスタグランジンの放出がアセチルサリチル酸によって阻害されることを指摘しました。JR Vaneら（1971年）は、損傷したモルモットの肺細胞のホモジェネートの上清をCOXの供給源として用い、サリチル酸、アセチルサリチル酸、およびインドメタシンの作用下でプロスタグランジンの生成が用量依存的に阻害されることを発見しました。

様々なNSAIDを用いたさらなる研究により、NSAIDはCOXを阻害するだけでなく、COXに対する活性が抗炎症活性と相関していることが明らかになりました。COX阻害、ひいてはプロスタグランジン生成阻害は、NSAIDの統一された作用機序と考えられるようになりました。

このように、NSAIDsの鎮痛作用および抗炎症作用は、アラキドン酸代謝の鍵酵素であるCOXの活性阻害によるものです。炎症カスケードの第一段階は、ホスホリパーゼA 2 または_Cの作用により、細胞膜リン脂質のグリセロールにエステル結合した多価不飽和脂肪酸（アラキドン酸を含む）が遊離することです。遊離アラキドン酸は、COXとペルオキシダーゼの活性中心を含むPGN合成酵素複合体の基質となります。COXはアラキドン酸をnrG _{2に変換し、nrG 2 はペルオキシダーゼの作用によりPGN2}に変換されます。このように、NSAIDsはアラキドン酸からPGS ₂への変換を阻害します。さらに、アラキドン酸は5-および12-リポキシゲナーゼの基質であり、生理活性ロイコトリエンおよびヒドロキシイコサテトラエン酸への変換を触媒します。PGには炎症誘発作用があり、血管壁の透過性を高め、ブラジキニンの放出を促進します。

PGの蓄積は、炎症および痛覚過敏の強度と相関しています。末梢痛は、痛みとして認識される信号を生成する特殊なニューロン、すなわち侵害受容器の感受性の増大と関連していることが知られています。PGは強力な疼痛感受性誘発因子です。PG自体は疼痛緩和剤ではなく、様々な刺激に対する侵害受容器の感受性を高める作用しかありません。PGは、正常な（「サイレント」な）侵害受容器を、あらゆる要因の影響下で容易に興奮する状態へと切り替えます。

特に興味深いのは、PG合成の調節において異なる役割を果たす2つのCOXアイソフォーム、COX-1とCOX-2の発見です。2つのCOXフォームの存在の可能性は、JL Masferrerら (1990) が、細菌性多糖類がin vitroでのヒト単球によるPG合成に及ぼす影響に関する研究結果を発表した後に初めて議論されました。著者らは、デキサメタゾンが多糖類の作用下でPG合成の増加を阻害したが、その基礎レベルには影響を及ぼさなかったことを示しました。さらに、デキサメタゾンによるPG産生の阻害は、新しいCOXの合成を伴っていました。2つのCOXアイソフォームは、ニワトリ胚細胞の腫瘍性形質転換を研究している分子生物学者によって発見されました。彼らは、COXの誘導型の構造が構成型と異なり、別の遺伝子によってコードされていることを発見しました。

COX-1とCOX-2の機能活性

関数	COX-1	COX-2
恒常性/生理学的	細胞保護 血小板活性化 腎機能 マクロファージの分化	再生 腎機能 骨組織のリモデリング 膵臓の機能 血管緊張 組織修復
病理学的	炎症	炎症 痛み 熱 増殖性疾患

COX-1は、様々な臓器の細胞に常在する構成酵素であり、細胞の正常な機能活動を保証するPGの合成を制御します。COX-1の活性レベルは比較的一定に保たれていますが、COX-2の発現は炎症時に最大80倍に増加します。しかし、COX-1も炎症において役割を果たし、COX-2は人体の生理学的および病理学的プロセスの調節においてより複雑な役割を果たしているという証拠があります。近年、炎症だけでなく、主に細胞の悪性化をはじめとする他の病態生理学的プロセスにおけるCOX-2の役割が研究されています。

どちらのCOXアイソフォームも分子量（71 kDa）は同じですが、アミノ酸の相同性は60%に過ぎません。また、細胞内局在も異なります。COX-1は主に細胞質または小胞体に局在するのに対し、COX-2は核周縁部および小胞体に局在します。

COX-2はPGの合成を促進し、炎症、有糸分裂促進、細胞増殖および破壊を引き起こします。COX-2活性の強力な誘導因子としては、IL-1、TNF、上皮成長因子、血小板成長因子など、炎症の発症に関与する生物学的活性因子が挙げられます。

最近、痛覚過敏の発生におけるCOX-2の重要な役割に関するデータが出てきました。一般化されたデータによると、COX-2 mRNAは末梢炎症の発生後に脊髄で誘導される可能性があります。ロシア医学アカデミーリウマチ研究所によると、末梢炎症では脳脊髄液中のPGレベルが上昇し、これはCOX-2阻害に非常に敏感です。近年の研究では、COX-2は脊髄で発現する天然（構成的）酵素であることが実証されています。したがって、COX-2は局所、脊髄、中枢のあらゆる疼痛インパルス伝達領域を誘導します。

このように、近年の研究結果は、COX-1とCOX-2を構成酵素と誘導酵素、そして生理酵素と病理酵素として明確に区別することを「消し去る」ものとなっています。どちらのアイソフォームも、一部の組織では炎症を誘発し、他の組織では正常な細胞機能をサポートすることは明らかです。

最新のデータによると、もう1つのアイソフォームであるCOX-3が存在する可能性があります。実験的胸膜炎を呈した実験用ラットにおける刺激物質注入後48時間のCOX阻害剤の効果を研究した著者らは、選択的COX-2阻害剤だけでなく非選択的COX阻害剤（例えばインドメタシン）も、炎症反応の開始時に抗炎症活性を示し、それがCOX-2タンパク質の発現と一致することを発見しました。しかし、6時間後には選択的COX-2阻害剤は作用を停止しましたが、非選択的阻害剤は効果を発揮し続けました。この時点では、COX-2タンパク質の発現は観察されませんでした。最も驚くべき事実は、炎症プロセスがほぼ完全に解消された48時間後に、COX-2発現が再び現れたことです。このCOX-2タンパク質は、外因性アラキドン酸を用いたex vivo実験でもin vivoでも、炎症誘発性PGE ₂の合成を引き起こしませんでした。それどころか、この時点では、抗炎症PG（PGO ₂およびPGR ₂）と、シクロペンテノンファミリーの代表（ShsohyD ¹²¹⁴ PP ₂）の体内での生成が観察されました。

刺激投与後24時間から48時間の間に、選択的および非選択的COX-2阻害剤を用いてこの新しいCOXアイソフォームを阻害したところ、炎症は（未治療動物のように）消失せず、持続した。DA Willoughbyら（2000）によると、この現象は3つ目のCOXアイソフォームであるCOX-3によるもので、最初の2つとは異なり、抗炎症性プロスタノイドの形成を引き起こす。

NSAID は両方の COX アイソフォームの活性を阻害することが示されていますが、その抗炎症作用は COX-2 の阻害と関連しています。

COX-1とCOX-2の三次元構造を研究した結果、両アイソフォームは主に基質であるアラキドン酸との結合領域の構造において異なることが判明しました。COX-2の活性領域はCOX-1よりも大きく、二次的な内部ポケットを有しています。このポケットは重要な役割を果たします。なぜなら、このポケットと相補的な「テール」を薬剤に付与することで、COX-1の活性領域には大きすぎる寸法でありながら、COX-2の活性領域と形状が一致する薬剤を得ることができるからです。

知られている NSAID のほとんどは主に COX-1 の活性を抑制し、それが胃症、腎機能障害、血小板凝集、脳症、肝毒性などの合併症の発生の原因となります。

NSAIDsによる副作用は、PGが産生される部位であればどこでも発生する可能性がありますが、最も多くみられるのは消化器系、腎臓、肝臓、血液系です。高齢者では、胃酸産生の低下、胃壁および腸壁の可動性と血流、粘膜細胞量の低下、腎血漿流量の低下、糸球体濾過量の低下、尿細管機能の低下、体水分量の減少、血漿中アルブミン濃度の低下、心拍出量の低下といった変化が、NSAIDsによる副作用発現リスクの上昇に寄与します。複数の薬剤群（特にグルココルチコイド）の同時投与、合併症（心血管系、腎臓、肝臓、気管支喘息の疾患）の存在も、NSAIDsによる毒性発現リスクを高めます。

研究によると、NSAIDs使用者の最大30%に胃腸症状がみられることが示されています。NSAIDsを服用している高齢患者における消化性潰瘍による入院率は、NSAIDsを服用していない同年齢層の患者と比較して4倍高くなっています。関節炎・リウマチ・加齢医療情報システム（ARAMIS）によると、変形性関節症患者で1年間NSAIDsを服用している患者1,000人のうち733人に重篤な胃腸合併症が認められました。米国では、関節リウマチおよび変形性関節症患者におけるNSAIDsによる死亡者数は16,500人と記録されており、これはエイズによる死亡率に匹敵し、ホジキンリンパ腫、子宮頸がん、多発性骨髄腫、喘息による死亡率を大幅に上回っています。 16件の対照試験を対象としたメタアナリシスでは、NSAIDsを服用している人は服用していない人に比べて、重篤な消化器系副作用（入院または死亡につながるもの）の相対リスクが3倍高いことが明らかになりました。このメタアナリシスの結果によると、重篤な副作用のリスク因子は、60歳以上の年齢、消化器疾患（胃炎、消化性潰瘍）の既往歴、GCSの併用であり、消化器系副作用の発現リスクが最も高かったのは治療開始後3ヶ月間でした。

NSAIDsの副作用

消化管からの副作用には、機能障害、食道炎、食道狭窄、胃炎、粘膜びらん、潰瘍、穿孔、消化管出血、死亡などがあります。NSAIDsが胃粘膜および十二指腸粘膜に及ぼす影響はよく知られていますが、小腸および大腸粘膜への副作用に関するエビデンスも増加しています。NSAIDs誘発性腸疾患が報告されており、小腸および大腸の狭窄、潰瘍、穿孔、粘膜絨毛の萎縮を伴うことが報告されています。SE Gabrielら (1991) は、NSAIDs服用患者における腸壁透過性障害を報告しています。

内視鏡検査によると、NSAIDsは消化管のあらゆる部位の粘膜下層にびらんや出血を引き起こす可能性がありますが、最も多くみられるのは胃の幽門前部および幽門洞です。NSAIDs療法によるびらん性および潰瘍性の合併症は、ほとんどの場合無症状です。

最近、多くの研究により、NSAID誘発性潰瘍の形成メカニズムはCOX-1阻害だけでは説明できないことが明らかになっています。特に重要なのは、NSAIDが胃粘膜細胞に直接的な損傷を与え、ミトコンドリアを損傷し、酸化リン酸化を阻害することで、細胞内のエネルギープロセスを阻害することです。潰瘍の形成には、COX-1阻害と酸化リン酸化の阻害という2つの因子が必要であると考えられます。したがって、酸化リン酸化を阻害しないフルルビプロフェンとナブメトンは、他の非選択的NSAIDと比較して、患者の忍容性が良好であると考えられます。

NSAIDsを継続的に使用した場合、副作用の発現は投与量と治療期間によって異なります。NSAIDsを3ヶ月間服用した場合、消化管の副作用は患者の1～2%に発生し、1年間服用した場合、2～5%に発生します。

現在、NSAIDs誘発性の消化器系副作用の発現におけるヘリコバクター・ピロリ菌の役割の可能性が議論されている。十二指腸の消化性潰瘍患者の95％はヘリコバクター・ピロリ菌に感染していることが知られているが、NSAIDs誘発性の副作用はほとんどの場合胃粘膜に発現し、その感染率は60～80％である。さらに、ヘリコバクター・ピロリ菌による消化管粘膜の損傷のメカニズムはPGの合成とは関係がない。しかしながら、NSAIDsが潰瘍の再発に役割を果たしているという証拠があるため、消化性潰瘍の既往歴がある患者はNSAIDs療法中に副作用を発現するリスクがある。現在、NSAIDsを投与されている患者において、ヘリコバクター/ry/oriの除菌が消化器系副作用発現リスクを低減するかどうかは不明である。

NSAIDsは、急性腎不全／腎前性高窒素血症、腎血管収縮、アレルギー性間質性腎炎、ネフローゼ症候群、高カリウム血症／低レニン血症性低アルドステロン症、ナトリウムおよび水分貯留、利尿薬抵抗性、低ナトリウム血症など、腎機能に悪影響を及ぼす可能性があります。しかしながら、疫学データによれば、NSAIDsによる腎機能障害のリスクは低いことが示唆されています。

NSAIDs を服用している患者における腎臓への有害作用発現の危険因子。

• 腎臓病変の存在
• 糖尿病
• 動脈性高血圧
• うっ血性心不全
• 肝硬変
• 循環血液量の減少（利尿薬の服用、発汗）

NSAIDsの腎毒性は、PG合成阻害とNSAIDsに対する特異性という2つのメカニズムによって実現されます。通常の灌流条件下では、腎臓はPGを生成しないため、NSAIDsを使用しても副作用はありません。腎灌流の低下（慢性腎不全およびCHF、脱水、肝疾患、老齢期）は、PGE ₂およびPP ₂の生成を伴います。これらのPGは、正常な糸球体血流を維持するために局所血管拡張を誘発し、また利尿、ナトリウム利尿およびレニン放出を刺激します。このような患者がNSAIDsを服用すると、腎血流および糸球体濾過が減少し、抗利尿ホルモンの分泌が増加し、塩化ナトリウムおよび水が保持され、レニン放出が抑制されます。低レニン血症性低アルドステロン症の状態が発生し、急性腎不全を発症する可能性があります。 COX の NSAID 阻害は、特に併存疾患（主に糖尿病）のある患者では高カリウム血症を引き起こし、利尿薬および降圧薬療法の効果の平準化につながる可能性があります。

アレルギー性間質性腎炎は、NSAIDsに対する特異体質の症状であり、発熱、発疹、好酸球増多を伴い、NSAIDs療法開始後1～2週間で発症し、投与中止により症状は改善します。NSAIDsに対する特異体質の他の症状としては、リポイドネフローゼや乳頭壊死などがあります。

肝毒性はNSAID不耐症の稀な症状ですが、この副作用の頻度は、このグループの薬剤の種類によって異なります。したがって、アセチルサリチル酸服用時の肝障害は、薬剤の投与量と疾患によって異なります。全身性エリテマトーデスと若年性関節リウマチでは、他の疾患よりも肝毒性が頻繁に発生します。アセチルサリチル酸服用による肝障害は、多くの場合無症状であり、まれに慢性肝不全を発症し、非常にまれに死に至ることもあります。

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NSAID誘発性肝障害の種類

肝細胞	胆汁うっ滞	混合
アセチルサリチル酸 ジクロフェナク イブプロフェン	ベノキサプロフェン ナブメトン	スリンダック ピロキシカム ナプロキセン

さらに、ニメスリドによる肝臓障害に関するデータもあります。

このクラスの薬を服用している患者のほとんどは、急性心血管イベントの継続的な予防が必要な高齢者グループに属しています。WA Rayら（2002）は、181,441件の症例履歴の分析に基づき、COX-1とCOX-2の併用遮断にもかかわらず、非選択的NSAIDsは心臓保護効果を持たない（低用量アセチルサリチル酸とは対照的）ため、必要に応じてアセチルサリチル酸と併用できると結論付けました。つまり、イブプロフェンは低用量アセチルサリチル酸によるトロンボキサン放出および血小板凝集の阻害効果を阻害し、作用が遅いジクロフェナクは同様の効果を遅らせるため、アセチルサリチル酸と併用すると効果的です。同時に、コキシブ系薬剤とパラセタモールは、脱凝集機能に関して低用量アセチルサリチル酸と競合しないことがわかりました。しかし、CLASS試験で示されているように、アセチルサリチル酸はNSAIDsの忍容性を悪化させる可能性があります。したがって、低用量アセチルサリチル酸を投与されている患者にNSAIDsを選択する際には、相互作用の性質を考慮する必要があります。

肝臓への副作用を引き起こすNSAIDs

非常にまれ	イブプロフェン
	インドメタシン
	ナプロキセン
	オキサプロジン
	ピロキシカム
めったに	ジクロフェナク
	フェニルブタゾン
	スリンダック

近年、NSAIDsと降圧薬の相互作用、および動脈性高血圧におけるNSAIDsの使用の問題が重要になってきています。腎循環を含む多くの生理機能の維持に必要なCOX-1の抑制により、NSAIDsは多くの降圧薬、特にACE阻害薬とβアドレナリン受容体遮断薬の効果を中和することが知られています。また、特定のCOX-2阻害薬の心血管系への影響は十分に研究されていません。Weltonらは、本態性動脈性高血圧の降圧療法を受けている変形性関節症患者800名以上を対象に、セレコキシブ（200 mg/日）とロフェコキシブ（25 mg/日）のランダム化比較試験を実施しました。 （2001）は、ロフェコキシブを服用した患者の17%とセレコキシブを服用した患者の11%で収縮期血圧の上昇が認められ、拡張期血圧の上昇はそれぞれ2.3%と1.5%であったことを明らかにした。治療開始6週間後、ロフェコキシブを服用した患者では収縮期血圧がベースラインと比較して平均2.5mmHg上昇したのに対し、セレコキシブ群では0.5mmHg低下した。著者らは、コキシブ系薬剤と降圧薬は併用可能であるものの、セレコキシブの方が忍容性が高く、浮腫症候群や血圧不安定化の発現頻度が低いと結論付けた。両群の患者のほぼ半数は、降圧薬の単独療法として利尿薬、ACE阻害薬、カルシウム拮抗薬、βアドレナリン受容体遮断薬を服用していました。残りの患者（それぞれ48.5%と44.9%、セレコキシブとロフェコキシブ）は併用療法を受け、各群の3分の1以上（それぞれ37.9%と37.1%）は低用量アセチルサリチル酸を服用していました。したがって、本研究の結果は、特定のCOX-2阻害薬であるセレコキシブとロフェコキシブが、様々な降圧薬またはその併用、ならびに血栓症のリスクがある場合のアセチルサリチル酸との併用に適合していることを示唆しています。

NSAIDsは、PGを介した作用に加えて、PGやCOXとは関連しない他の作用も有しています。その中には、細胞および細胞膜における様々なプロセスへの直接的な作用があります。例えば、NSAIDsは好中球の活性化と走化性を阻害し、好中球におけるフリーラジカルの産生を減少させます。NSAIDsは親油性物質であるため、細胞膜の脂質二重層に埋め込まれ、タンパク質間の相互作用を阻害することでシグナル伝達を阻害します。一部のNSAIDsは、in vitroにおいて、炎症領域への食細胞の侵入を阻害します。

PG合成阻害に加え、NSAIDsの鎮痛作用の他のメカニズムに関するデータも存在します。これらには、中枢性オピオイド様抗疼痛作用、NMDA受容体遮断（キヌレン酸合成増加）、Gタンパク質αサブユニットの立体構造変化、求心性疼痛シグナル（ニューロキニン、グルタミン酸）の抑制、5-ヒドロキシトリプタミン含量の増加が含まれます。PG非依存性メカニズムの存在は、NSAIDsの抗炎症作用（COX依存性）と鎮痛作用（抗疼痛作用）の分離に関するデータによって間接的に証明されています。

NSAIDsの分類

多くのNSAIDsは、in vitroにおいて軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成に影響を及ぼす。JT DingerとM. Parker（1997）は、変形性関節症における軟骨マトリックス成分の合成に対するin vitro作用に基づいて、NSAIDsの分類を提唱した。

抑制性：

• インドメタシン、
• ナプロキセン、
• イブプロフェン、
• ニメスリド、

中性：

• ピロキシカム、
• ナブメトン、

刺激物:

• テニダップ、
• アセクロフェナク。

しかし、このような研究結果を人体へ外挿することは疑問視されています。GJ Carrolら（1992）は、ピロキシカムを服用している変形性関節症患者20名の膝関節から関節液を毎月吸引し、ケラタン硫酸濃度のわずかな低下を確認しました。得られた結果はプロテオグリカンの分解の低下を示唆している可能性がありますが、著者らが強調するように、他の解釈も可能です。

サリチル酸塩はマクロファージ中のホスホリパーゼCの活性を阻害します。一部のNSAIDsは、試験管内試験において、リウマトイド因子の産生を阻害し、好中球顆粒球の内皮細胞への接着を阻害し、L-セレクチンの発現を低下させることで、顆粒球の炎症部位への遊走を阻害します。

NSAIDsのPGとは関係のないもう一つの重要な生物学的作用は、一酸化窒素の代謝への影響です。NSAIDsはNF-κB依存性転写を阻害し、誘導性NO合成酵素の阻害につながります。炎症性サイトカインによって誘導される誘導性NO合成酵素は大量のNOを産生し、炎症の兆候（充血、血管透過性亢進など）を増強します。治療用量のアセチルサリチル酸は、誘導性NO合成酵素の発現とそれに続くNO産生を阻害します。

したがって、COX阻害の性質に応じて、NSAIDは選択的COX阻害薬と非選択的COX阻害薬に分類されます。選択的COX-2阻害薬は副作用の範囲が狭く、忍容性に優れています。各異性体に対するNSAIDの相対的選択性は、COX-2/COX-1比として定義され、両アイソフォームの薬剤の1C ₅₀指数から算出されます。1C 50指数は、PG合成を50%阻害する薬剤濃度を表します。選択係数が1未満の場合、COX-2に対する相対的選択性を示し、1を超える場合、COX-1に対する相対的選択性を示します。

COX-1またはCOX-2の活性を選択的に阻害する能力に基づくNSAIDの分類

選択的COX-1阻害剤	COX-1およびCOX-2阻害剤	選択的COX-2阻害剤	高選択性COX-2阻害剤
低用量のアセチルサリチル酸	ほとんどのNSAIDs	メロキシカム ナブメトン エトドラク ニメスリド	セレコキシブ ロフェコキシブ フロスリッド

NSAIDsのCOX選択性を決定するために、様々な実験モデルが用いられています。IC ₅₀値とCOX-2/COX-1比は、たとえ同じ手法を用いても大きく異なるため、異なる研究室で得られたNSAID選択性研究の結果を直接比較することは不可能であることに留意する必要があります。このようなばらつきは、モデルとして用いられる細胞の種類、酵素製剤の種類、NSAIDsとのインキュベーション時間、COX-2誘導法、栄養培地中のタンパク質含有量などによって左右される可能性があります。例えば、ナブメトンは、ミクロソーム膜中のマウス酵素を用いたモデルではCOX-2選択性を示しますが、細胞膜またはミクロソーム膜中のヒト酵素モデル、あるいはヒト血液細胞ex vivoモデルでは、そのCOX-2選択性を証明するには不十分です（Patrignani P. et al., 1994）。

したがって、NSAIDsの選択性をより正確に評価するには、複数のモデルで結果を確認する必要があります。ヒト血液細胞を用いた研究が最も指標となることが証明されています。化合物を複数の方法で試験した場合、絶対値は変動する可能性がありますが、COX-2/COX-1比の順序は概ね同じです。

非選択的 COX 阻害剤は、その高い抗炎症作用と顕著な鎮痛効果によりその重要性を失ってはいませんが、その使用には副作用が発生する可能性が高くなります。

化学的、薬理学的特性および作用機序が類似する NSAID は数十種類あります。

現時点では、NSAIDsの有効性において、あるNSAIDsが他のNSAIDsよりも優れているという明確なエビデンスはありません。多施設共同試験でこのグループの薬剤の利点が明らかになったとしても、日常臨床では必ずしも確認されません。しかしながら、NSAIDsの忍容性を評価し、比較することは可能です。このグループの薬剤を区別する主な特徴は安全性です。

多施設共同研究の LINK 研究では、インドメタシンを長期使用すると、関節軟骨の損失がプラセボと比較して 2 倍に増加することが実証されました。肝毒性はジクロフェナクでより頻繁に観察されます。無菌性髄膜炎は、イブプロフェンおよびスリンダクに対するまれではあるが重篤な副作用です。膀胱炎はチアプロフェン酸による治療中に観察される合併症です。肺胞炎はナプロキセンによって誘発される可能性があり、インドメタシンは眠気を引き起こします。血球数の変化やさまざまな皮膚の発疹は、すべての NSAIDs の使用で時折発生する可能性があります。N. Bateman (1994) によると、非選択的 NSAIDs の中ではイブプロフェンとジクロフェナクが最も安全で、ピロキシカムとアザプロパゾンが最も毒性があります。しかし、D. Henry らは、インドメタシンが非選択的 NSAIDs の中で最も安全であり、ピロキシカムとアザプロパゾンが最も毒性が高いと報告しています。 （1996）は、高用量のイブプロフェンの忍容性はナプロキセンやインドメタシンと変わらないことを明らかにしました。同時に、プロピオン酸誘導体の有効性と安全性は、これらの薬剤（イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン）の市販薬として発売される根拠となり、これらの薬剤は様々な病因による疼痛緩和に広く使用されています。

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化学構造によるNSAIDsの分類

I. 酸誘導体
アリールカルボン酸
A. サリチル酸誘導体（サリチル酸塩）	B. アントラニル酸誘導体（フェナメート）
アセチルサリチル酸	フルフェナム酸
ジフルニサル	メフェナム酸
トリサリチル酸	メクロフェナム酸
ベノリラト	ニフルム酸
サリチル酸ナトリウム	トルフェナム酸
アリールアルカン酸
A. アリール酢酸の誘導体	B. ヘテロアリール酢酸の誘導体
ジクロフェナク	トルメチン
フェンクロフェナク	ゾメピラク
アルクロフェナク	クロペラツ
フェンティアザック	ケトロラク
B. インドール/インドール酢酸誘導体	G. アリールプロピオン酸誘導体
インドメタシン	イブプロフェン
スリンダック	フルルビプロフェン
エトドラク	ケトプロフェン
アセメタシン	ナプロキセン
	フェノプロフェン
	フェンブフェン
	スプロフェン
	インドプロフェン
	チアプロフェン酸
	ピルプロフェン
エノール酸
A. ピラゾロン誘導体（ピラゾリジンジオン）	B. オキシカム
フェニルブタゾン	ピロキシカム
オキシフェンブタゾン	スドキシカム
アザプロパゾン	メロキシカム
フェプラゾン	フェプラゾン
II. 非酸性誘導体
フルオロプロクアゾン	プロクヴァゾン
フルミソル	ティアラミド
チノリジン	ブフェクサマク
コルヒチン	エピリゾール
ナブメトン	ニメスリド
III. 併用薬
ジクロフェナク + ミソプロストール
フェニルブタゾン＋デキサメタゾンなど

NSAIDsによる重篤な胃腸障害は用量依存性があるため、COX非選択性NSAIDsは変形性関節症患者に対し、疼痛緩和のために低用量（すなわち「鎮痛」用量）で処方すべきであり、初回投与で効果が得られない場合は「抗炎症」用量に増量することができる。リスクのある患者には、たとえ低用量であっても、COX非選択性NSAIDsは胃保護剤と併用して処方すべきである。

6ヶ月間のプラセボ対照臨床試験MUCOSA（ミソプロストール潰瘍合併症アウトカム安全性評価）では、合成PG類似体ミソプロストール（800 mcg/日）をNSAIDsに追加したところ、プラセボと比較して重篤な胃腸系副作用の発生率が40%減少しました。同時に、検査対象患者数が非常に多い（約9,000人）にもかかわらず、ミソプロストールによる副作用リスクの減少は統計的に有意なレベルにほとんど達しませんでした（p=0.049）。さらに、ミソプロストール投与は、特に下痢など、用量依存性の副作用と関連していました。ミソプロストールは、400 mcg/日の用量では800 mcg/日の用量よりも忍容性が高かったものの、胃腸保護効果は線維化胃鏡検査データによると弱かったことが示されました。

ミソプロストールの代替として、H2受容体拮抗薬_（例：ファモチジン）またはプロトンポンプ阻害薬（例：オメプラゾール）の使用が妥当です。両薬剤群は、線維化胃鏡を用いた研究において、NSAID誘発性潰瘍の治療および予防に有効性が実証されています。しかし、通常の治療用量では、H2_受容体拮抗薬はミソプロストールよりも効果が低いのに対し、オメプラゾールはNSAID誘発性潰瘍の治療においてミソプロストールに劣らず、忍容性が高く、再発率も低いことが示されました。

メロキシカムは選択的COX-2阻害剤です。メロキシカムの生体内安全性および変形性関節症患者における有効性は、多数の論文で報告されています。

多施設共同、前向き、二重盲検、ランダム化メロキシカム大規模国際安全性評価（MELISSA）試験の主な目的は、比較的ランダム化されていない大規模な患者群におけるメロキシカム（ベーリンガーインゲルハイム社製の薬剤モバリス。ウクライナで登録・使用されている）の忍容性を検討し、より限定的な条件下で行われた他の試験で得られたデータを補完することであった（Hawkey C. et al., 1998）。比較対象薬として、消化管に対する毒性が比較的低い薬剤であるジクロフェナクが選択された。M. Distel et al.（1996）およびJ. Hosie et al.（1996）による試験結果に基づき、変形性関節症の症状悪化期には、メロキシカム7.5 mg/日の短期投与が推奨された。この研究には変形性関節症患者10,051人が参加し、受けた治療（メロキシカム7.5 mg /日、ジクロフェナク徐放製剤100 mg /日、またはプラセボ28日間）に応じて3つのグループに分けられました。メロキシカムを投与された患者群では、ジクロフェナクを投与された患者と比較して、消化器系の副作用が有意に少なかったことが記録されました（図99）。重篤な副作用（潰瘍形成作用、潰瘍穿孔、消化管出血）は、メロキシカム群の5人、ジクロフェナク群の7人の患者に観察されました（p> 0.05）。内視鏡検査では、ジクロフェナクを投与された4人の患者に潰瘍合併症が認められましたが、メロキシカム群では認められませんでした。メロキシカム群では副作用発現による入院日数は合計5日であったのに対し、ジクロフェナク群では121日であった。このため治療を拒否した患者のうち、メロキシカムを服用した患者は254人（5.48%）、ジクロフェナクを服用した患者は373人（7.96%）であった（p<0.001）。消化管の副作用が治療継続を拒否した理由は、メロキシカム群で3.02%、ジクロフェナク群で6.14%であった（p<0.001）。しかし、メロキシカムを服用した患者のうち、効果が不十分なためさらなる治療を拒否した患者は有意に多かった（メロキシカム群4635人中80人、ジクロフェナク群4688人中49人、p<0.01）。ジクロフェナクを服用した患者群では、メロキシカム群と比較して、VAS疼痛スコアのより顕著な改善が認められました。したがって、本研究の結果は、メロキシカムの忍容性プロファイルがジクロフェナクを含む他のNSAIDsと比較して有意に優れていることを示唆しており、これはCOX-2選択性やその他の理由（例：用量）によるものと考えられます。

メロキシカム7.5 mg/日および15 mg/日の用量と参照NSAID（ピロキシカム20 mg/日、ジクロフェナク100 mg/日、ナプロキセン750 mg/日）の有効性および/または忍容性に関する10件のランダム化比較試験の結果のメタ分析では、前者は参照NSAIDと比較して副作用が有意に少ないことが示されました（相対比 - OR - 0.64、95% CI 0.59-0.69）（Schoenfeld P.、1999）。特に、メロキシカムを服用した患者は、潰瘍形成作用、潰瘍穿孔、および胃腸出血を経験する可能性が低く（OR=0.52、95% CI 0.28-0.96）、副作用の発現によりさらなる治療を拒否する可能性が低く（OR=0.59、95% CI 0.52-0.67）、消化不良を訴える可能性も低かった（OR=0.73、95% CI 0.64-0.84）。

ニメスリドは、酸性特性を欠くという点で、このクラスの他のNSAIDとは化学的に異なる化合物です。ニメスリドは、比較的新しいスルホンアニリド誘導体群の代表です（Bennett A., 1996）。興味深いことに、ニメスリドは当初、様々なin vitro試験で弱いCOX阻害剤として特徴付けられました。ニメスリドでは「非プロスタグランジン」メカニズムがより重要であると考えられていました。JR VaneとRM Boning（1996）によると、in vitroにおける無傷細胞系を用いたニメスリドの選択係数は0.1です。

薬剤の薬物動態は、COX-2 に対する選択性だけでなく、その化学構造の特殊性 (他の NSAID とは異なり、ニメスリドは弱酸性である) および半減期 (ニメスリド - 1.5～5 時間、ピロキシカム - 約 2 日) にも関連しています。

酵素ホスホジエステラーゼ IV を阻害すると、ニメスリドには他にも良い効果があります。

• 遊離酸素ラジカル生成の阻害、
• メタロプロテアーゼ（ストロメリシン（プロテオグリカナーゼ）およびコラーゲナーゼ）の阻害
• 抗ヒスタミン作用。

数多くの研究結果から、ニメスリドは変形性関節症患者において高い有効性と安全性を示すことが示されています。P. Blardiら（1991年）は、二重盲検プラセボ対照試験において、「様々な部位の変形性関節症」患者40名を対象にニメスリドの有効性を検討し、関節痛と朝のこわばりの重症度を軽減するニメスリドの有効性を認めました。同様の試験デザインによる別の研究で、RL Dreiserら（1991年）は、変形性膝関節症患者60名を2週間投与し、VAS疼痛尺度およびAFI Leken尺度を用いて、ニメスリドがプラセボと比較して有意な有効性を示したことを明らかにしました。また、ニメスリド投与群における副作用発現率はプラセボ投与群を上回りませんでした。

この表は、ニメスリドの有効性と安全性を対照NSAIDsと比較した対照試験の結果をまとめたものです。これらの試験における治療期間は3週間から6ヶ月で、ニメスリドおよび対照薬は治療用量で処方されました。ただし、V. Fossaluzzaら（1989）が実施した試験では、ナプロキセンの1日投与量（500mg）では明らかに不十分でした。

セレコキシブは、COX-2特異的阻害剤であるコキシブ類の最初の代表薬です。本剤はCOX-2特異的NSAIDのすべての基準を満たしており、in vitroおよびin vivoでCOX-2を阻害し、ヒトにおいて抗炎症作用および鎮痛作用を示します。また、胃におけるPG合成を抑制し、in vivoで血小板凝集を阻害するために必要な薬剤用量は、治療用量の数倍です。COX-1活性を阻害するには、セレコキシブの濃度をCOX-2活性の抑制に必要な濃度の375倍にする必要があります。

セレコキシブ（セレブレックスは、ファイゼン社とファルマシア社が共同で販売する薬剤で、ウクライナで登録されている）の有効性に関する最初の大規模比較研究の一つは、L. Simon ら (1999) による研究である。この研究では、変形性関節症患者 1,149 名が複数のグループに分けられ、セレコキシブ 100 mg、200 mg、400 mg を 1 日 2 回投与する群（それぞれ 240、235、218 名）、ナプロキセン 500 mg を 1 日 2 回投与する群（225 名）、プラセボを投与する群（213 名）に分けられた。両薬剤の有効性はプラセボよりも有意に高かった。プラセボ群における内視鏡検査で検出された胃腸粘膜潰瘍の発生率は4%で、セレコキシブ投与群（100mgを1日2回投与群で6%、200mgを1日2回投与群で4%、400mgを1日2回投与群で6%、いずれの症例でもp> 0.05）と差はなかった。ナプロキセン投与群における胃腸病変の発生率は有意に高く、26%であった（プラセボおよびセレコキシブの全用量と比較してp< 0.001）。

CLASS（セレコキシブ長期関節炎安全性試験）は、変形性関節症および関節リウマチ患者8059名を対象に、セレコキシブの忍容性を評価する多施設（386施設）対照二重盲検ランダム化試験です。試験薬は1日2回または4回400mgの用量で処方されました。これは、関節リウマチおよび変形性関節症患者に対するFDA承認用量の2倍または4倍の用量です。一方、比較薬は治療用量（イブプロフェン800mgを1日3回、ジクロフェナク75mgを1日2回）で処方されました。さらに、急性心血管イベントの予防のため、アセチルサリチル酸は1日325mg未満の用量で許可されました。研究結果によると、セレコキシブを最大治療用量の2～4倍の用量で6ヶ月間使用した場合、上部消化管の副作用の頻度は、比較薬（イブプロフェンおよびジクロフェナク）を標準治療用量で使用した場合よりも低いことが示されました。NSAIDsを服用していた患者では、上部消化管の症状性潰瘍およびその合併症（穿孔、狭窄、出血）が、セレコキシブ投与時よりも有意に多く観察されました。これらの副作用の頻度は、セレコキシブ群で2.08%、比較薬群で3.54%でした（p = 0.02）。より詳細な統計解析では、研究対象群間で胃潰瘍および十二指腸潰瘍の合併症の頻度に信頼できる差がないことが明らかになりました（それぞれ0.76%と1.45%、p = 0.09）。著者らによると、これは一部患者（20%超）がアセチルサリチル酸を摂取していたためである。このカテゴリーの患者群では、セレコキシブ群と比較薬群における消化性潰瘍の合併症の頻度はそれぞれ2.01%と2.12%（p = 0.92）、症状性潰瘍とその合併症の頻度はそれぞれ4.7%と6%（p = 0.49）であった。一方、アセチルサリチル酸を服用していなかった患者では、セレブレックス群（0.44%）とNSAID群（1.27%、p = 0.04）の間で消化性潰瘍の合併症の頻度に統計的に有意な差が認められたほか、症状性潰瘍とその合併症の頻度（それぞれ1.4%と2.91%、p = 0.02）にも有意差が認められた。しかしながら、セレコキシブ群とNSAIDs群における心血管系の有害事象の頻度は、アセチルサリチル酸の摂取量に関わらず同じであった。したがって、CLASS試験によれば、治療用量を超える用量のセレコキシブは、標準用量のNSAIDsと比較して、症状のある上部消化管潰瘍の発生率が低いことが特徴である。低用量アスピリンとの併用療法は、変形性関節症および関節リウマチ患者におけるセレコキシブの忍容性を悪化させた。

セレコキシブは血小板COX-1を阻害せず、したがって非選択的NSAIDsとは異なり血小板凝集に影響を与えないことから、別の特異的COX-2阻害薬であるロフェコキシブを服用している患者において以前に報告された、過凝固（心筋梗塞、脳卒中）による心血管イベントの発生率上昇の可能性について、最近広く議論されています。しかしながら、セレコキシブ治療を受けた13,000人以上の患者を含むデータベースの解析と、OAおよびRA患者を対象としたCLASS試験の結果では、これらの合併症の発生率上昇は認められませんでした。

別の二重盲検プラセボ対照ランダム化試験の目的は、膝OA患者600名を対象に、セレコキシブ200mg/日とジクロフェナク150mg/日の有効性と忍容性を比較することであった。セレコキシブとジクロフェナクを6週間投与した際の主要有効性基準（VASおよびWOMAC）の変化は、プラセボ群よりも顕著であった。一方、セレブレックス群とジクロフェナク群の有効性には統計的に有意な差は認められなかった。副作用は患者の51%（プラセボ群50%、セレコキシブ群50%、ジクロフェナク群54%）に認められた。

セレコキシブ群およびジクロフェナク群では、プラセボ群と比較して、末梢浮腫、鼓腸、筋肉痛の発現頻度が高かった。その他の副作用は、セレコキシブ群およびプラセボ群で同程度であった。ジクロフェナク群では、消化不良、下痢、腹痛、吐き気、便秘など、消化器系の副作用がセレコキシブ群およびプラセボ群と比較して多く報告された（それぞれ25%、19%、18%）。さらに、ジクロフェナク群では、プラセボ群と比較して、肝トランスアミナーゼ値、血清クレアチニン値の統計的に有意な上昇、およびヘモグロビン濃度の低下が観察された。これらの現象はセレコキシブ群では認められなかった。結論として、1日200mgの用量のセレコキシブの膝関節炎の症状軽減効果は1日150mgの用量のジクロフェナクと同等であるが、安全性と忍容性の点ではセレコキシブが後者より優れている。

胚発生中の正常な腎臓の発達と電解質バランスの維持にCOX-2が関与していることを示唆する最近の研究結果を受けて、セレコキシブの腎臓および心血管系への副作用について、より詳細な研究が求められています。さらに、別の特異的COX-2阻害剤であるロフェコキシブによってアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害剤の降圧作用が減弱すること、また用量依存的に動脈圧が上昇し、末梢浮腫が発生するというデータも得られています。そのため、13,000人以上の患者（そのうち約5,000人が少なくとも2年間セレコキシブを服用していた）を対象とした50件の臨床試験の結果を解析したA. Wheltonら（2000年）のデータは特に興味深いものです。

最もよくみられた副作用は末梢浮腫（2.1%）、動脈性高血圧（0.8%）であったが、これらの発現頻度は投与量や治療期間には依存しなかった。一般に、セレコキシブ投与患者の末梢浮腫発現頻度はプラセボ投与患者と差がなく、非選択的NSAIDsを服用している場合よりも低かった。浮腫発現は、投与群全体およびこの合併症のリスク因子を有する患者（例えば利尿薬療法を受けている人）のいずれにおいても、体重増加や血圧上昇にはつながらなかった。セレコキシブとβアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬、利尿薬との間に薬物相互作用は認められなかった。これらのデータはすべて、セレコキシブが胃腸に対する安全性プロファイルが良好であるだけでなく、NSAID誘発性腎障害および心血管疾患のリスクが高い患者にも忍容性が高いことを説得力のある形で証明している。したがって、腎臓および心血管系の副作用の発生は COX-2 阻害剤特有の性質ではなく、ロフェコキシブまたはその代謝物に対する特異体質に関連していると考えられます。

予備解析では、NSAID誘発性の重篤な胃腸合併症の発症リスクがある患者において、ミソプロストールまたはオメプラゾールの使用による予防コストを考慮すると、非選択的NSAIDと比較してセレコキシブの薬剤経済的利点が示されました。例えば、NSAID誘発性胃腸症の発症リスクがないRA患者におけるこれらの合併症の発症率は0.4%です。セレコキシブがこの合併症の発症率を50%低下させると仮定すると、500人中1人の割合で1つの合併症の発症が予防されることになります。一方、NSAID誘発性合併症の発症リスクが5%の高齢患者においては、セレコキシブによる治療により40人中1人の割合で発症を予防できる可能性があります。これが、米国における OA 治療の標準に COX-2 阻害剤 (主にセレコキシブ) を含める根拠となりました (ACR、2000)。

私たちの研究の目的は、OAの薬物治療複合体にCOX-2阻害剤セレコキシブを含めることで治療の質を最適化し、それが患者の生活の質に与える影響を研究することです。

49～65歳のOA患者15名を検査対象とした。平均罹病期間は5.0±2.3年であった。膝関節損傷の存在は、試験参加の必須基準であった。X線検査でOAステージIIと診断された患者は10名、ステージIIIと診断された患者は5名であった。NSAIDsの休薬期間は、試験開始前の少なくとも7日間とした。OA患者は、セレコキシブを200mg/日の用量で3ヶ月間投与された。

変形性関節症患者における治療効果を判定するため、Lequesne指数、VASによる疼痛評価、および患者と医師による治療効果を評価しました。変形性関節症患者全員に対し、治療前後にSONOLINE Omnia（Siemens社製）を用いて、7.5L70リニアセンサー（周波数7.5MHz）を「直交」モードで縦断面および横断面において超音波検査を実施しました。超音波検査では、関節包とその滑膜、滑液、硝子軟骨、骨端線、関節周囲組織の状態を層ごとに評価しました。

生活の質はSF-36質問票を使用して評価されました。

OA患者において、セレコキシブ療法を受けた患者では、VASによる疼痛の重症度が54%、Lequesne指数が51%減少しました。患者はセレコキシブによる治療の有効性を「非常に良好」（9名）と「良好」（6名）と評価しました。

SF-36尺度の分析によると、疾患が患者の感情状態、身体機能、精神的健康に及ぼす影響はわずかであることが示されました。治療に対する肯定的な反応が多数見られました。

治療の忍容性は、医師と患者の双方から「良好」および「非常に良好」と評価されました。吐き気は1名、心窩部および右季肋部の痛みは2名、視力低下は1名で認められました（眼科医による診察では客観的な変化は認められませんでした）。

すべての副作用は自然に消え、薬の投与を中止したり減らしたりする必要はありませんでした。

変形性関節症患者の 85% において、提案された治療計画により痛みが完全に軽減され、以前に指摘されていた滑膜炎 (臨床検査および超音波検査による) はどの患者にも検出されませんでした。

複合療法の影響により、患者の生活の質の指標のほとんど、特に日常活動と感情状態が大幅に改善しました。

コキシブ系薬剤群のもう一つの代表例はロフェコキシブです。一連の臨床試験により、変形性関節症（12.5 mg/日および25 mg/日）、関節リウマチ（25 mg/日）、および腰痛症候群（25 mg/日）の患者におけるロフェコキシブの有効性が確立されています。セレコキシブ200 mg/日（変形性膝関節症患者63名）とロフェコキシブ25 mg/日（変形性膝関節症患者59名）の二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験では、治療開始6週間後、セレコキシブとロフェコキシブの主要有効性基準の良好な推移に統計的に有意な差は認められませんでした（p> 0.55）。一方、指標の変化はプラセボ群よりも有意に高かった（p<0.05）。セレコキシブ群とロフェコキシブ群の有害事象の全体的な発生率は同様であったが、前者では胃腸の有害事象が有意に少なく、研究された用量ではセレコキシブの方がロフェコキシブよりも忍容性が高かったことが示された。

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