変形性関節症の治療：非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）

最初に広く知られているNSAIDは、サリチル酸であり、最初に1874年に合成された。すぐにリウマチ熱に有効であることが判明した。リウマチ熱の治療には、1875年にサリチル酸ナトリウムを初めて使用しました。XIX世紀半ばに サリチル酸ナトリウムは、様々な起源（マラリア、発疹チフス）、リウマチ熱、関節リウマチおよび痛風の治療のための薬物として広く使用されている。ドイツのBayer Companyで働いていた若手化学者、Felix Hoffmanは、官能特性を改善するためにアセチル基をサリチル酸に加えました。このように、100年以上前、「バイエル」は医薬品市場向けのアスピリンを初めて発売しました。現在、アセチルサリチル酸は世界で最も多く販売されている薬剤の1つです（年間45,000トン以上）。

1963年に医薬品市場に登場したインドメタシンは、長年にわたって新しい抗炎症薬を探し求めてきた製品です。インドメタシンのすぐ後に、イブプロフェン、ナプロキセンなどの薬剤が作成された。

NSAIDの医薬品市場インドメタシン基の導入以来、アセチルサリチル酸の合成と40年後世紀以上後に主にアクションおよび機構の副作用の点で、関心と多くの論争の対象のままです。

消化管の粘膜にアセチルサリチル酸の負の影響に言及した最初の出版は、...やや後に、この薬の他の副作用が記載されている浸食や慢性消化性潰瘍に発見されたアスピリンを服用している患者における胃では1938年に登場しました。関節炎の患者におけるアスピリンの使用の成功は、特に消化管に関連して、彼女のパフォーマンスに劣るが、より安全な、募金活動に貢献していません。フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナメートなどの薬剤が開発されている。しかし、それらのすべてが同じアセチルサリチル酸、抗解熱、鎮痛および抗炎症活性を有する、その典型的な副作用を引き起こしました。薬物の種々の化学基は、同じ治療特性を有し、副作用の同じ範囲によって特徴付けられる場合には、それらの活性を1と同一の生化学的経路に関連していることは明らかです。

数十年のために、薬剤師および生化学は、NSAIDの作用機序を求めました。問題を解決することは、プロスタグランジン研究の過程で生じた - 生物学的に活性な化合物の群は、赤血球を除くすべての組織から放出され、細胞膜アラキドン酸から動員する酵素シクロオキシゲナーゼ（COX）の作用の下で形成されています。JRベーンと外科医のロイヤル・カレッジからの同僚は、感作モルモット肺細胞からのプロスタグランジンの放出がアセチルサリチル酸によって阻止されることに気づきました。COXの源としてモルモットの肺を損傷した細胞のホモジネートの上清を用いて、JRベーンら（1971）サリチル酸およびアセチルサリチル酸およびインドメタシンの作用によりプロスタグランジンの形成の用量依存的阻害を発見しました。

種々のNSAIDを用いたさらなる研究において、それらはCOXを阻害するだけでなく、COXに対するそれらの活性が抗炎症活性と相関することが見出された。COXの抑制、ひいてはプロスタグランジンの形成の抑制は、NSAIDの作用のための統一された機構とみなされ始めた。

アラキドン酸の代謝における重要な酵素-したがって、NSAIDの鎮痛および抗炎症作用はCOX活性の阻害によるものです。炎症カスケードの最初のステップは、ホスホリパーゼAの作用により、細胞膜のグリセロールリン脂質とエステル結合によって接続された（アラキドン酸を含む）、多価不飽和脂肪酸の放出である₂またはCフリーアラキドン酸PHN合成酵素活性中心から成る複雑でCOXの基質でありますペルオキシダーゼ。COXはアラキドン酸をnrG ₂に変換し、これは次にペルオキシダーゼによってPGN _2に変換される。従って、NSAIDは、アラキドン酸のPGS ₂への変換を阻害する。さらに、アラキドン酸は、生物学的に活性なleikotrienyとgidroksieikozatetraenoikovye酸への変換を触媒する5-および12-lipooxigenasesの基質です。PGは前炎症性を有し、血管壁の透過性およびブラジキニンの放出を増加させる。

PGの蓄積は、炎症および痛覚過敏の強度と相関する。末梢疼痛は特殊なニューロンの感受性の増加と関連していることが知られており、侵害受容器は痛みとして認識される信号を生成する。強力な痛み感受性の誘導因子はPGです。それ自体は痛みのモデレーターではなく、異なる吸収に対するノーアブソーバーの感度を高めることができます。GHGは、正常（「サイレント」）侵害受容器を、いずれかの要因によって容易に励起される状態に切り替えるようである。

特に重要なのは、PG合成の調節において異なる役割を果たす2つのアイソフォーム、COX-COX-1およびCOX-2の発見である。COX 2つの形態が存在する可能性に発行後話すした最初Masferrer JLら（1990）は、ヒト単球による細菌性多糖合成温室効果ガスの影響の研究の結果、インビトロです。著者らは、デキサメタゾンが多糖類の作用下でPGの合成の増加をブロックしたが、その基礎レベルに影響を与えなかったことを示した。さらに、PGのデキサメタゾン鬱剤生成は、新しいCOXの合成を伴った。ニワトリ胚細胞の新生物形質転換を研究した分子生物学者によって、COXの2つのアイソフォームが発見された。彼らは、COXの誘導型の構造が構成型と異なり、他の遺伝子によってコードされることを見出した。

COX-1およびCOX-2の機能活性

機能	URI-1	URI-2
恒常性/生理学的	細胞保護 血小板の活性化 腎機能 マクロファージの分化	の再現 腎機能 骨組織のリモデリング 膵臓の機能 血管緊張 組織の矯正
病理学的	炎症	炎症 痛み 発熱 増殖の違反

COX-1は、様々な臓器の細胞に常に存在し、細胞の正常な機能活性を確実にするPGの合成を調節する構成的酵素である。COX-1の活性レベルは比較的一定のままであるが、COX-2の発現は炎症で80倍に増加する。それにもかかわらず、COX-1は炎症においても役割を果たす可能性があり、COX-2は人体における生理学的および病理学的過程を調節する上でより複雑な役割を果たすという証拠がある。近年、炎症だけでなく、細胞の悪性形質転換などの他の病態生理学的過程の発達におけるCOX-2の役割が研究されている。

COXの両方のアイソフォームは同じ分子量（71kD）を有するが、それらのアミノ酸の60％のみが相同である。彼らはまた、細胞内の異なる局在化を有する：COX-2は、核周囲および小胞体に位置しているのに対し、COX-1は、細胞質または小胞体に主にあります。

COX-2は炎症、有糸分裂誘発、細胞増殖および破壊を引き起こすPGの合成を引き起こす。COX-2活性の強力な誘発因子は、IL-1、TNF、表皮および血小板成長因子、および他のもの、すなわち炎症の進行に関与する生物学的に活性な因子である。

最近、痛覚過敏の発症におけるCOX-2の重要な役割に関するデータが出現した。一般化されたデータによれば、COG-2 mRNAは、末梢炎症の発症後に脊髄に誘導され得る。Rheumatology RAMS研究所によると、脳脊髄液に末梢性の炎症があり、COX-2うつ病に非常に敏感なPGのレベルが上昇します。脊椎夏mozge.Takim天然（構成）酵素発現、COX-2は、痛みのインパルスの伝達のすべての部分を誘導し、ローカル脊髄及び中枢である - 最近の研究は、COX-2がことが実証されました。

従って、最近の研究の結果は、COX-1とCOX-2との明確な区別を構成的および誘導性ならびに生理学的および病理学的酵素として「消去する」。明らかに、いくつかの組織の両方のアイソフォームは炎症を誘発することができ、他の組織では細胞の正常な機能を維持することができる。

最新のデータによると、別のアイソフォーム（COX-3）が存在する可能性があります。刺激性の注射後48時間以内に実験胸膜炎で実験用ラットにおけるCOX阻害剤の効果を調査し、本発明者らは、選択的COX-2阻害剤および非選択的COX阻害剤（例えば、インドメタシンが）の発現と一致する初期の炎症反応に抗炎症活性を示すことを発見しましたCOX-2タンパク質。しかしながら、6時間後、COX-2の選択的阻害剤は作用を停止し、非選択的阻害剤は引き続き作用した。このとき、COX-2タンパク質の発現は認められなかった。最も驚くべきは、炎症過程をほぼ完全に解消されたとき、48時間後に、COX-2の発現が再び登場したという事実でした。このCOX-2タンパク質は、炎症誘発性PGE-の合成誘導しなかった_2をなし、実験によってex vivoで外因性アラキドン酸に、また生体内で。逆に、一度に生成物が観察され、in vivoでの抗PG（CHR ₂及びCHR ₂）とシクロペンテノンのファミリーの代表的な（ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂）。

新しいCOXアイソフォーム選択性及び刺激の投与後24時間および48時間の間隔におけるCOX-2の非選択的阻害剤の阻害は、（未処理の動物のように）分解しないこと炎症をもたらし、そして持続します。COX-3、炎症性プロスタノイドの最初の2つの原因形成とは異なり、 - DAウィロビーら（2000）よれば、現象は、第三のアイソフォームCOXについて説明します。

NSAIDはCOXの両方のアイソフォームの活性を阻害するが、それらの抗炎症活性はCOX-2の抑制に関連することが示されている。

アラキドン酸 - COX-1及びCOX-2の三次元構造を検討した後、それはアイソフォームは主として結合構造ゾーン基板において互いに異なることが判明しました。サイズは、コアには大きすぎるCOX-2 COX-1よりも大きく、薬理学的薬剤「テール」を提供することで、ポケットに相補的な薬を受け取ることができるので、重要な役割を果たしている二次インナーポケットを持っているアクティブエリア、 COX-1であるが、形状はCOX-2コアに対応する。

最もよく知られているNSAIDは、胃障害、腎機能障害、血小板凝集、脳症、肝毒性などの合併症の発生を説明するCOX-1の活性を主に抑制する。

NGによって生成どこNSAID誘発性の副作用が発生する可能性があり、すべての最も-消化器系、腎臓、肝臓及び血液系に。高齢者では、いくつかの変化（彼女の体重粘膜細胞における胃壁、腸、および血流の胃運動性の塩酸の生産の減少は、腎血漿流量、糸球体濾過、管状の機能を低下させ、体内の水の総体積の減少、低下アルブミンレベルに血漿、心拍出量の減少）は、NSAIDsの副作用を発症するリスクの増加に寄与する。薬物の同時投与は、いくつかのグループ（特にグルココルチコイド）、付随疾患（存在心血管系の疾患、腎臓、肝臓、気管支喘息）もNSAIDの毒性のリスクを高めます。

研究の結果は、NSAIDを服用している人々の30％において、消化管の部分に症状が現れることを示している。消化性潰瘍の開発にNSAIDは、入院の発生率を服用高齢患者の中のNSAIDを取ることはありません同じ年齢の人に比べて4倍です。関節炎、リウマチ、およびエイジング医療情報によると、システム（アラミス）、Y 733 1000年の患者の変形性関節症は消化管からの重篤な合併症でマークされた1年以内のNSAIDを取って、。関節リウマチや変形性関節症患者の中で、米国は16500。NSAIDによる死亡、同等のエイズによる死亡率およびホジキンリンパ腫、子宮頸がん、多発性骨髄腫、または気管支喘息による死亡率よりも有意に高かっを登録します。16回の対照試験の提出されたメタアナリシスではNSAIDのを取っていない、ストリートよりもZ倍に重篤な有害事象のNSAIDを服用した患者では、消化管の一部に（入院や死亡につながるもの）、発生の相対リスクがあることがわかりました。このメタ分析の結果によると、重篤な有害事象のリスク要因は、60歳以上の年齢、歴史の中で消化器系（胃炎、消化性潰瘍）の疾患、コルチコステロイドによる治療でした。消化器系からの有害反応の最も高いリスクは、治療の最初の3ヶ月で認められた。

NSAIDsの有害作用

消化管機能障害からの副作用は、食道炎、食道狭窄、胃炎、胃粘膜びらん、潰瘍、穿孔、消化管出血や死が含まれます。胃粘膜および十二指腸潰瘍におけるNSAIDの周知の効果に加えて、両方の薄いおよび厚い腸の粘膜上の副作用の発生の証拠が増加しています。小腸および大腸内狭窄、潰瘍、穿孔、粘膜の絨毛萎縮の形成を伴う、NSAID誘発性腸を説明しました。SE Gabrielら（1991）は、NSAIDを服用している患者における腸壁透過性の障害を記述している。

内視鏡の研究によると、NSAIDは、消化管のあらゆる部分で粘膜下層における浸食や出血を引き起こす可能性がありますが、胃と幽門洞prepiloricheskom部門であることが最も多いです。ほとんどの場合、NSAIDによる治療のびらん性および潰瘍性合併症は無症候性である。

最近、多くの研究において、COX-1の阻害のみがNSAID誘発性潰瘍の形成機構を説明できないことが確立されている。重要なのは、ミトコンドリアの損傷を伴う胃粘膜の細胞に対するNSAIDの直接的な損傷効果および酸化的リン酸化の障害であり、これは細胞のエネルギー過程を妨害する。潰瘍の形成には、COX-1の抑制および酸化的リン酸化の障害の2つの因子の存在が必要である可能性がある。したがって、おそらく、フルビプロフェンおよびナブメトン（酸化的リン酸化に違反しない薬剤）は、他の非選択的NSAIDと比較してより耐容性が高い。

NSAIDsの継続的な使用により、副作用の発現は、投薬および治療期間に依存する。3ヶ月間NSAIDsを受診すると、年2〜5％の患者の1〜2％において消化管の一部に副作用が生じる。

現在、消化器系からのNSAID誘発性副作用の発症におけるHelicobacter pyloriの可能性のある役割について議論している。に感染した消化性十二指腸潰瘍の患者の95％ことが知られているヘリコバクター・ピロリ菌は、ほとんどの場合、NSAID誘発性の副作用は感染が60から80パーセントである胃粘膜に開発している間。さらに、消化管のヘリコバクター・ピロリの粘膜への損傷のメカニズムは、PGの合成と関連していない。それにもかかわらず、消化性潰瘍の既往歴のある患者は、NSAID療法による副作用のリスクがあるので、NSAIDは、潰瘍の再発で役割を持っているという証拠があります。Helicobacter / ry / ori の根絶がNSAIDを受けている患者の消化器系からの副作用の危険性を減少させるかどうかは現在のところ不明である。

NSAIDSは、急性腎不全/腎前性高窒素血症、腎血管収縮、アレルギー性間質性腎炎、ネフローゼ症候群、giporeninemichesky /高カリウム血性gipoaldosteronizm、ナトリウムおよび水貯留、および利尿薬治療に対する耐性、低ナトリウム血症を含む腎臓における副作用を引き起こし得ます。しかし、疫学研究のデータは、NSAIDの作用により、腎機能障害のためのリスクが低いことを示唆しています。

NSAIDを服用している患者の腎臓からの副作用の発症の危険因子。

• 腎病変の存在
• 真性糖尿病
• 動脈性高血圧
• うっ血性心不全
• 肝硬変
• 循環血液量の減少（利尿薬、発汗）

NSAIDsの腎毒性は、PGの合成抑制とNSAIDsに対する特異性の2つのメカニズムによって実現される。正常な灌流の状態では、腎臓はGHGを産生しないので、NSAIDを使用する場合に副作用はない。腎灌流（CRFおよびCHF、脱水、肝疾患、老化）の減少は、PGE ₂およびPP _2の産生を伴う。これらのPGは、局所的な血管拡張を誘導して正常な糸球体血流を維持し、また、利尿、ナトリウム利尿およびレニンの放出を刺激する。このような患者がNSAIDsを摂取すると、腎血流および糸球体濾過を減少させ、抗利尿ホルモンの分泌を高め、塩化ナトリウムおよび保水を行い、レニンの放出を抑制する。ジポレニン血症、低アルドステロン症があり、おそらく急性腎不全の発症があります。NSAIDsの阻害COXは、特に、付随する疾患（主に真性糖尿病）を有する患者において、また利尿および降圧治療の効果を平準化することに加えて、高カリウム血症を引き起こす可能性がある。

アレルギー性間質性腎炎は、NSAIDのに特異性の症状は、発熱、発疹を伴い、好酸球増加がnachalaterapiiのNSAID後1〜2週間後に発生し、その取り消しで反転現像を受けています。NSAIDに対する特異性の他の発現には、リポイド腎症および乳頭壊死が含まれる。

肝毒性はNSAID不耐症のまれな症状であるという事実にもかかわらず、この副作用の発生率はこの群の異なる薬剤の使用によって異なる。全身性エリテマトーデスおよび若年性関節リウマチの肝毒性は、他の疾患においてより頻繁に発症する - これにより、肝臓への損傷アセチルサリチル酸を受信する薬物および疾患の用量に依存します。アセチルサリチル酸の使用によって引き起こされる肝障害は、しばしば無症状で起こり、まれに慢性肝不全の発症に至り、ごくまれにしか致命的な結果に至らない。

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NSAID誘発性肝障害のタイプ

肝細胞性	聖職者	混合
アセチルサリチル酸 ジクロフェナク イブプロフェン	ベノキサプロフェン ナブッコ	Sulindak パイロキシカム ナプロキセン

さらに、ニメスリドによる肝臓損傷に関するデータもあった。

このクラスの薬物を服用するほとんどの患者は、急性心血管イベントの絶え間ない予防が必要な高齢者の一人です。分析に基づく181441の履歴はWAレイら（2002）ように合成COX-1およびCOX-2を遮断するにもかかわらず、非選択的NSAIDは、（対照的に、低用量アスピリン）心保護作用を発揮していないと結論付けていますそれらはアセチルサリチル酸と一緒に処方することができる。だから、イブプロフェンブロックトロンボキサンおよび血小板凝集のリリースに低用量アセチルサリチル酸の阻害効果を、そして遅効性ジクロフェナクが遅れたため、同様の効果が優れてアセチルサリチル酸と組み合わせます。同時に、それはコキシブとアセトアミノフェンは、脱凝集機能に対する低用量でアセチルサリチル酸と競合しないことがわかりました。しかしながら、アセチルサリチル酸は、CLASS試験で示されているように、NSAIDの忍容性を悪化させる可能性がある。低用量でアセチルサリチル酸を受けてのNSAIDの患者を選択する際にこのように、彼らの相互作用の性質を考慮する必要があります。

肝臓の副作用を引き起こすNSAIDs

非常にまれに	イブプロフェン
	インドメタシン
	ナプロキセン
	オキサプロジン
	パイロキシカム
まれに	ジクロフェナク
	Fenilbutazon
	Sulindak

近年では、NSAIDおよび降圧薬との相互作用だけでなく、動脈高血圧症患者におけるNSAIDの使用に緊急になっています。腎血流量を含む多くの生理的機能を維持するために必要なCOX-1の抑制に関連して、NSAIDは特にACE阻害剤およびβアドレナリン遮断薬と、多くの降圧剤の効果を中和することが知られています。さらに、心臓血管系におけるCOX-2の特異的阻害剤の効果は、あまり理解されています。変形性関節症は、本態性高血圧症のための降圧治療を受けている800人の以上の患者における無作為化比較試験セレコキシブの使用（200 mg /日）およびロフェコキシブ（25 mg /日）において、Aウェルトンら（2001）は、収縮期血圧ことがわかっそれぞれ、2.3および1.5％で - これは、ロフェコキシブ及び11％を取るセレコキシブ、および拡張期血圧で治療された患者の17％に増加しました。ロフェコキシブで処置した患者における治療の6週間後、収縮期血圧2.5 mmHgでの平均増加しました。アート。ベースラインと比較し、及びセレコキシブを服用している患者の群においても0.5ミリメートルHgの減少。アート。著者は、コキシブと降圧薬の互換性についての結論に達しましたが、セレコキシブの忍容性は良好であった - 発展途上浮腫症候群と血圧の不安定化。薬物調製降圧利尿薬の数、ACE阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、単剤療法におけるβ-アドレナリン受容体遮断薬の両方の群の患者のほぼ半分、残りの各群の患者（それぞれ48.5と44.9パーセント、 - セレコキシブおよびロフェコキシブ）とは併用療法各グループ内の三分の一（37.9と37.1パーセント）以上 - 低用量でアセチルサリチル酸。したがって、この研究の結果は、血栓症のリスクの存在下で、種々の降圧薬、またはそれらの組み合わせ、ならびにアセチルサリチル酸との組み合わせで、特定のCOX-2阻害剤ロフェコキシブおよびセレコキシブの互換性を示しています。

NSAIDは、媒介されたPGに加えて、PGおよびCOXに関連しない他の効果も有する。その中でも、細胞や細胞膜のさまざまなプロセスに直接的な影響を与えます。したがって、NSAIDは、好中球顆粒球の活性化および走化性を阻害し、その中の遊離酸素ラジカルの産生を減少させる。親油性物質として、NSAIDは細胞膜の脂質二重層に包埋され、それによってタンパク質間の相互作用を防止し、シグナル伝達を阻害する。インビトロでの NSAIDの中には、炎症ゾーンへの食細胞の侵入を阻害するものがある。

GH合成の阻害に加えて、NSAIDの鎮痛活性の他のメカニズムに関するデータがある。彼らは、中央opioidnopodobnoe抗侵害作用：NMDA-petseptorov（増加した合成kinureninovoy酸）の遮断は、コンフォメーションおよびサブユニットGタンパク質、求心性の疼痛シグナル（ニューロキニン、グルタミン酸）の阻害は、5-ヒドロキシトリプタミンの上昇したレベルを変化させます。NSAIDの抗炎症（COX-依存）と鎮痛剤（抗侵害受容）効果間の解離データの間接的な証拠のPGに依存しないメカニズムが存在します。

NSAIDの分類

多くのNSAIDは、インビトロで軟骨細胞によるプロテオグリカンの合成に影響を及ぼす。JT DingerおよびM. Parker（1997）は、骨関節炎における軟骨基質成分の合成に対するインビトロでのその効果に基づくNSAIDの分類を提案した：

阻害性：

• インドメタシン、
• ナプロキセン、
• イブプロフェン、
• ニメスリド、

中立：

• ピロキシサイクリン、
• 結節、

刺激する：

• テニダップ、
• アセクロフェナク。

しかし、そのような研究の結果を人体に外挿することは疑わしい。GJキャロルら（1992）はピロキシカムを服用した変形性関節症を有する20人の患者に膝から毎月の関節液の吸引を行い、ケラタン硫酸の濃度のわずかな減少を示しました。著者らが強調しているように、得られた結果がプロテオグリカンの異化作用の減少を示すかもしれないという事実にもかかわらず、他の解釈も可能である。

サリチル酸塩は、マクロファージにおけるホスホリパーゼCの活性を阻害する。いくつかのNSAID in vitroでは、これにより炎症領域における顆粒球の遊走を阻害し、内皮細胞およびL-セレクチン発現を減少させるために、好中球の付着を阻害し、リウマチ因子の産生を阻害します。

GHGに関連しない、NSAIDの生物学的効果の別の重要な効果は、一酸化窒素の代謝に対する効果である。したがって、NSAIDは、誘導性NOシンターゼの閉塞をもたらす、NF-KV-依存性転写を阻害します。最後炎症性サイトカインによって誘導される、炎症の増加の兆候をもたらす、NOの大量生産 - 充血、誘導性NOシンターゼ及びNOのその後の生産の発現を阻害する治療用量で等アセチルサリチル酸、血管透過性を増加させました。

したがって、COXの遮断の性質に応じて、NSAIDは選択的および非選択的COX阻害剤に分けられる。COX-2の選択的阻害剤は、副作用のスペクトルが小さく、忍容性が良好である。各異性体の相対選択性NSAIDは、COX-2 / COX-1の比として定義され、図1Cは、インジケータから計算される₅₀ 50％PG合成を阻害する薬物濃度を表し、両方のアイソフォームのための薬剤。1未満の選択係数はCOX-2に対する相対的選択性を示し、1を超える係数はCOX-1に対する相対選択性を示す。

COX-1またはCOX-2の活性を選択的にブロックする能力に依存するNSAIDの分類

COX-1の選択的阻害剤	COX-1およびCOX-2の阻害剤	COX-2の選択的阻害剤	高度に選択的なCOX-2阻害剤
低用量のアセチルサリチル酸	ほとんどのNSAID	メロキシカム ナブッコ エトドラック ニメスロイド	セレコキシブ Rofokoksik フロスリド

NSAIDのCOX選択性を決定するために、様々な実験モデルが使用される。図1C指標ので、異なる研究室で得られた直接比較試験のNSAIDの選択が可能ではないことに留意すべきである₅₀及びCOX-2 / COX-1の比が同じ方法を用いても非常に多様です。この変動は、酵素調製物、培地等にCOX-2タンパク質含量を誘導するのNSAIDの方法とのインキュベーションの時間などのモデルとして使用される細胞の種類に依存し得る。従って、例えば、ナブメトンモデルにおけるCOX-2選択性を示しますマウス酵素ミクロソーム膜を用いたが、COX-2選択性は、細胞モデルまたはミクロソーム膜またはヒト血液中の細胞におけるヒト酵素でそれを表示するのに十分ではないエクスビボ（Patrignani P.ら。、1994）。

したがって、NSAIDsの選択性をより正確に評価するためには、いくつかのモデルで結果を確認する必要があります。最も明らかになったのは、ヒト血球を用いた研究でした。COX-2 / COX-1比の絶対値は変化する可能性があるが、化合物をいくつかの方法で調べる場合、一般に同じである。

非選択的COX阻害剤は、それらの高い抗炎症活性、顕著な鎮痛効果のために関連性を失わないが、それらの使用は副作用を発症する大きな可能性と関連する。

数十種類のNSAIDがあり、化学的、薬理学的性質および作用機序において類似している。

今日まで、1つのNSAIDが他のNSAIDより優れていることの有効性に関する明確な証拠はない。多施設共同研究によれば、このグループの薬物の利点が明らかになったとしても、これはしばしば日常的な臨床診療では確認されていません。しかし、NSAIDの忍容性を評価し、比較することは現実的である。安全性は、このグループの薬物が異なる主な特徴である。

多施設共同研究であるThe LINK Studyでは、インドメタシンの長期使用がプラセボと比較して関節軟骨の減少を2倍に増加させることが実証されました。肝毒性は、ジクロフェナク治療でより頻繁に観察される。無菌性髄膜炎は、ibuprofenとsulindacを服用することはまれではあるが重度の副作用です。膀胱炎はチアプロフェン酸で観察される合併症である。肺胞炎はナプロキセンによって誘発され、インドメタシンは眠気を引き起こす。すべてのNSAIDが服用されると、血液製剤の変化だけでなく、様々な皮膚の発疹が時折起こることがあります。N. Bateman（1994）によれば、選択的でないNSAIDの中でも、イブプロフェンとジクロフェナクは最も安全であり、最も有毒であるのはピロキシカムとアザプロペです。しかしながら、高用量のイブプロフェンの忍容性は、ナプロキセンおよびインドメタシンの忍容性と異ならないことが、D. Henryおよび共同研究者（1996）によって判明した。同時に、プロピオン酸誘導体の効率と安全性が広く、様々な病因の疼痛の緩和のために使用されるこれらの薬剤（イブプロフェン、ケトプロフェン、およびナプロキセン）のOTC製剤の放出のための基礎を形成しました。

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化学構造によるNSAIDの分類

I.酸の誘導体
アリールカルボン酸
A.サリチル酸誘導体（サリチレート）	B.アントラニル酸の誘導体（フェナメート）は、
アセチルサリチル酸	フルフェナミン酸
ディフルニサール	メフェナミン酸
トリサリチル酸塩	メクロフェナミン酸
ベノララット	ニフルム酸
サリチル酸ナトリウム	トキシン酸
アリールアルカン酸
A.アリール酢酸の誘導体	B.ヘテロアリール酢酸の誘導体
ジクロフェナク	トルメチン
フェンクロフェナク	ゾメピラク
アルカロフェナク	クロウペラク
フェンティアンザック	ケトロラック
B.インドール/インドール酢酸誘導体	D.アリールプロピオン酸の誘導体
インドメタシン	イブプロフェン
Sulindak	フルルビプロフェン
エトドラック	ケトプロフェン
アセメタシン	ナプロキセン
	フェノプロフェン
	フェンブフェン
	スプロフェン
	インドプロフェン
	酸性チアプロフェン
	ピルプロフェン
エノリック酸
ピラゾリドン類のピラゾロン誘導体）	B.オクシカミ
Fenilbutazon	パイロキシカム
オックスフォード時計	スドキシカム
アザプロパゾン	メロキシカム
フェプラゾン	フェプラゾン
II。非酸誘導体
フラルバルバゾン	Prokvazon
Flumizole	タータラミド
Tinoridin	ブフェキサマク
Kolhitsin	エリピゾール
ナブッコ	ニメスロイド
III。組み合わせた準備
ジクロフェナク+ミソプロストール
フェニルブタゾン+デキサメタゾンなど。

抗炎症」に増加させることができるのNSAIDによって引き起こされる消化器系の深刻な副作用は、薬の投与量に依存して痛みの軽減のための変形性関節症とCOX-非選択的NSAIDは、患者はすなわち、低くなければならない規定している。E.「鎮痛剤」の投与量、に"、最初のものが無効であることが判明した場合。COX非選択性NSAIDのリスクのある患者は、低用量であっても、胃保護剤と組み合わせて処方されるべきである。

NSAIDの合成アナログのGHGのミソプロストール（800 UG /日）を追加する6ヶ月間のプラセボ対照臨床試験粘膜（ミソプロストール潰瘍合併症アウトカム安全性評価）はプラセボと比較して40％の消化器系からの深刻な副作用の発生率が低いことになりました。多数の患者が、（約900万を。）検討にもかかわらず、同時に、副作用のミソプロストールリスクと削減は、ほぼ統計的有意（P = 0.049）に達しました。さらに、ミソプロストールの使用は、他の用量関連副作用、特に下痢に関連していた。400 mg /日の用量でミソプロストールは、800マイクログラム/日より許容性が良好であるが、fibrogastroskopiiを記載する以下胃保護効果をもたらします。

代替として、ミソプロストールアンタゴニストHを使用することが推奨される₂受容体（例えば、ファモチジン）ブロッカーまたはプロトンポンプ阻害剤（例えばオメプラゾール）。両方の薬物群は、線維芽細胞検査を用いた研究におけるNSAID誘発性潰瘍の治療および予防において有効性を示した。しかし、通常の治療用量でH ₂がNSAID誘発性潰瘍の治療に劣る性能は、なかったよりよい忍容性を区別し、より低い再発率によって特徴付けられるのに対して-アンタゴニストは、ミソプロストール、オメプラゾールよりも有効でした。

メロキシカムはCOX-2の選択的阻害剤である。インビボでのメロキシカムの安全性および変形性関節症患者におけるその有効性は、多くの出版物に記載されている。

前向き、二重盲検、無作為化試験多施設の主なタスク、メロキシカム大規模な国際研究安全評価 （MELISSA）は患者の大比較的非無作為化グループにおけるメロキシカムの忍容性を検討することであった（ウクライナで登録し、薬物Movalis制作会社«ベーリンガーインゲルハイム»を使用している）として得られたデータを補完しますより限定された設定での他の研究（Hawkey C. Et al。、1998）。基準準備ジクロフェナクを選択したとして-消化管への毒性が比較的低いレベルの製剤。研究DISTEL M.ら（1996）およびJ. Hosieら（1996）によると、メロキシカムの用量は、7.5 mg /日である変形性関節症の症状の増悪時に短期コースを使用することが推奨されています。研究は、治療に依存して、3つの群に分けた変形性関節症患者10051は、受信含まれる（メロキシカム- 7.5 mg /日、活性物質の放出調節とジクロフェナクの投薬形態- 28日間、100 mg /日又はプラセボ） 。メロキシカムで治療した群では、ジクロフェナク（図99）で処置した患者よりも消化器系の有意に少ない副作用を報告しました。5時メロキシカム基、7人の患者におけるジクロフェナクのグループに重大な副作用（潰瘍発生アクション潰瘍穿孔、消化管出血）（P> 0.05）を有していました。それらは、メロキシカム群において同定されていないが、内視鏡ジクロフェナクで処置された4人の患者において、潰瘍合併症は、検出されます。121日-有害事象による入院のメロキシカム全持続時間の群にジクロフェナクの群においてに対し、5日でした。ジクロフェナクた（p <0.001） - 254（5.48パーセント）の患者に関連して治療を拒否なかメロキシカムおよび373例（7.96パーセント）を取りました。消化管からの副作用はメロキシカムのグループの例3.02パーセントとジクロフェナク群（P <0.001）の6.14パーセントで治療を継続する患者の障害の原因となっています。しかし、メロキシカムで治療した患者の有意に高い数は、その不十分な効率のさらなる処理を拒否（4635アウト80群におけるメロキシカムおよびジクロフェナクの49 4688群、P <0.01で）。ジクロフェナクを服用している患者のグループでは、また、メロキシカム群よりもVASの痛みに著しい改善を指摘しました。したがって、結果は、COX-2選択性、ならびに他の要因（例えば、用量）によって引き起こされ得るジクロフェナク、を含む他のNSAIDと比較そのメロキシカム有意に良好な忍容性プロファイルを示します。

7.5 mg /日と15 mg /日と基準のNSAID（ - 20 mg /日、ジクロフェナク - 100ミリグラム/ D、ナプロキセン - 750 mg /日ピロキシカム）の用量でメロキシカムの有効性及び/又は耐容性の10回の無作為化比較試験のメタアナリシス（ショーンP.、1999）、それは最初の基準のNSAID（ - - OS 0.64、95％CI 0,59-0,69相対比）と比較して有意に少ない副作用を引き起こしたことを示しました。具体的には、メロキシカムを受けた患者は、まれに出血潰瘍誘発作用、潰瘍穿孔および胃腸を述べていない、彼らはほとんどの開発に関連して、さらなる処理を拒否しない（CI 0,28-0,96 = 0,52,95％OS）副作用（OS = 0.59、95％CI 0,52-0,67）、および以下が頻繁に消化不良（OS = 0,73,95％のCI 0,64-0,84）を訴えました。

ニメスリドは、酸性の不在下でこのクラスの他のメンバーと化学的に異なるNSAIDである。ニメスリドは、比較的新しいグループのスルホンアニリド誘導体の代表である（Bennett A.、1996）。興味深いことに、最初にニメスリドは、様々なインビトロ研究において見出された弱いCOX阻害剤として特徴付けられた。ニメスリドについては、「非スタグランジン」メカニズムがより重要であると推定された。JR Vane and RM Boning（1996）によれば、無傷の細胞系を用いてin vitroで測定したニメスリドの選択性は0.1である。

COX-2に対する選択性のみならず起因する薬物動態が、その化学構造（他のNSAIDとは対照的に、ニメスリドは、弱酸性の特性を有する）及び半減期（Yニメスリドの特徴に - ピロキシカムで1.5~5時間 - 約2日間）。

酵素ホスホジエステラーゼIVをブロックすることは、ニメスリドの他の陽性作用も引き起こす：

• 自由酸素ラジカルの生成の抑制、
• メタロプロテアーゼ（ストロメリシン（プロテオグリカナーゼ）およびコラゲナーゼ）
• 抗ヒスタミン剤効果。

多数の研究の結果は、変形性関節症の患者におけるニメスリドの高い有効性および安全性を示している。二重盲検プラセボ対照試験では（1991）P. Blardiらは「変形性関節症異なるローカライゼーション」ニメスリドと40人の患者にニメスリドの有効性を研究し、関節や朝の凝りの痛みの重症度を低下させることに利点を発見しました。同様の設計RLドライサーら（1991）による別の研究では、VAS疼痛に応じて2週間膝の変形性関節症を有する60人の患者の治療において、プラセボと比較して、ニメスリドの重要な利点を見つけ、API Lequesne、患者群における副作用の発生率は、プラセボ群のそれを超えていませんでした。

表中。ニメスリドの有効性および安全性を対照NSAIDと比較した対照研究の結果を要約する。これらの研究で治療の期間は3週間から6ヶ月であった、研究を除いて、治療用量で投与ニメスリド及び参照薬物を行っV. Fossaluzzaら（1989）、ナプロキセン（500 mg）を毎日の投与量は明らかに不十分であったことを特徴とします。

セレコキシブ -第1の代表グループコキシブ- COX-2の特異的阻害剤。薬物は、COX-2特異的NSAIDのすべての基準を満たす- COX-2を阻害し、インビトロでおよびインビボで、ヒトにおける抗炎症および鎮痛活性を示し、胃および障害、血小板凝集にPG合成を阻害するために必要な用量インビボで、何倍も高いです治療薬 COX-1の阻害のためにCOX-2の抑制のためのものよりも375倍高い濃度でセレコキシブべきです。

セレコキシブの有効性の最初の大規模な比較研究の一つは、（ウクライナが共同で会社«Pfizen»と«ファルマシア社»によって促進される薬セレブレックスを、登録された）変形性関節症で1149人の患者がされたL.サイモンら（1999）によって行われた研究でした100でセレコキシブ、200及び400mgの1日2回（240.235及び218人の患者、それぞれ）、ナプロキセン500mgを1日2回（225人の患者）およびプラセボ（213人の患者）：いくつかのグループに分配されます。両薬剤の有効性はプラセボより有意に高かった。200mgを1日2回 - 4％、6％ - プラセボ群の消化管膜の内視鏡潰瘍粘膜によって検出された周波数を4％で、それはセレコキシブ（100ミリグラム、1日2回を受けている患者におけるそれと異なっていませんでした、400mgを1日2回6％、すべての場合においてp> 0.05）。（プラセボ及びセレコキシブのすべての用量と比較してp <0.001）26％ - ナプロキセンで治療された患者における消化管の病変の頻度が有意に高かったです。

CLASS（セレコキシブ長期関節炎の安全性調査の） -変形性関節症や関節リウマチ8059人の患者におけるセレコキシブの忍容性の多施設（386サイト）対照二重盲検、無作為化試験。試験薬は、400mgの用量で投与した2参照薬は治療用量で投与しながら、関節リウマチや変形性関節症患者のために2または4倍許可FDAよりも高いの用量で、すなわち、または1日4回..イブプロフェン用量800mgを1日3回、ジクロフェナクを75mgを1日2回投与する。また、急性心血管イベントの予防のために325 mg /日以下の用量でアセチルサリチル酸を可能にしました。所見は少ないとき、比較薬（イブプロフェン及びジクロフェナク）に比べて6ヶ月、上部消化管からの副作用の発生率が最大の治療よりも2-4倍の用量でセレコキシブを使用することを示唆しています標準治療用量。NSAIDを服用している患者は、治療中のセレコキシブよりも有意に多かった上部消化管およびその合併症（穿孔、狭窄、出血）の症候性潰瘍の発達を観察-セレコキシブ群ではこれらの有害事象の頻度は、グループで、2.08％でしたの比較薬物 - 3.54％（p = 0.02）。より詳細な統計分析で試験群間の胃および十二指腸潰瘍の合併症の発生率に有意差を示さなかった（0.76と1.45パーセント、それぞれ、P = 0.09）。著者らによれば、それは患者（> 20％）アセチルサリチル酸の受信部と関連していた-セレコキシブ群で消化性潰瘍の合併症のこの患者集団の発生の間とコンパレータ薬物はそれぞれ2.01と2.12パーセントであった（P = 0.92）症候性潰瘍の頻度およびその合併症 - それぞれ4.7および6％（p = 0.49）。アスピリンを服用していない患者において、同時に合併症の発生率の間に統計的に有意な差はセレコキシブ群（0.44％）をpepticheskihyazvとのNSAID（1.27パーセント、P = 0.04）が検出された、及び症候性潰瘍の頻度とその合併症（それぞれ1.4および2.91％、p = 0.02）。しかし、心血管系の副作用およびNSAIDセレコキシブ群の発生にかかわらず、アセチルサリチル酸のと同じでした。したがって、標準用量でのNSAIDと比較して、症候性潰瘍、上部消化管の発生率が低いことによって特徴づけられる治療いずれかを超える用量でセレコキシブするクラス研究を、方法。低用量でのアセチルサリチル酸の併用療法は、変形性関節症や関節リウマチ患者におけるセレコキシブの忍容性の悪化につながりました。

セレコキシブは、従って血小板COX-1を阻害しないことを考えると、血小板凝集に影響を非選択的なNSAIDとは異なり、最近広く前述の原因凝固亢進に心血管イベントの頻度の可能な増加、（infarktmiokarda、脳卒中）、議論COX-2 - ロフェコキシブの別の特異的阻害剤を服用している患者では、しかしながら、セレコキシブで処理した13以上の000人の患者を含んだデータベースの分析、およびOAおよびRA患者におけるCLASSの研究結果は、これらの合併症の頻度の増加は認められなかった場合。

別の二重盲検、プラセボ対照の目的は、無作為化試験は、膝のOAと600人の患者における150 mg /日の用量で200 mg /日とジクロフェナクの用量でセレコキシブの有効性と忍容性を比較することでした。セレコキシブおよびジクロフェナクによる6週間の治療の背景に対する主要な有効性基準（VASHおよびWOMAC）の動態は、プラセボ群よりも顕著であった。同時に、セレブレックスとジクロフェナクを受けた患者との間には、有効性に統計的に有意な差はなかった。患者の51％において、副作用が観察された（プラセボ群では50％、セレコキシブ群では50％、ジクロフェナク群では54％）。

末梢浮腫の出現、鼓腸、および筋肉痛は、プラセボ群よりもセレコキシブおよびジクロフェナクの群でより頻繁であった：他の副作用としては、セレコキシブ及びプラセボで治療された患者に等しい頻度で起こりました。消化不良、下痢、腹痛、吐き気、便秘 - ジクロフェナクで処置した患者において、より頻繁セレコキシブ群とプラセボにおける消化器系（それぞれ25、19および18％）、その中の副作用を記録しました。また、ジクロフェナク、肝酵素の統計学的に有意な増加、血清クレアチニンの群およびプラセボと比較してヘモグロビン濃度を減少させました。セレコキシブ群では、そのような現象は同定されていない。膝関節の変形性関節症の症状を軽減におけるセレコキシブ200 mg /日の有効性は、150 mg /日の用量でジクロフェナクのと同等であるが、後者は、セレコキシブの安全性および忍容性に優れていると結論付けることができます。

最近の研究の結果は、胚発生および電解質バランスを維持する間、正常な腎臓開発のCOX-2の関与を示す、セレコキシブの腎臓病と心血管系副作用のより詳細な調査が必要です。アンギオテンシン変換酵素（ACE）の他の特異的COX-2阻害剤ロフェコキシブ降圧効果および末梢浮腫の血圧及び開発における用量依存性増加さらに、データ削減。したがって、特に大きな関心13,000以上の患者を含む50回の臨床試験の結果を分析したデータA. Wheltonら（2000年）、約5,000人のが2年以上でセレコキシブを受けているです。

最も一般的な副作用は末梢浮腫（2.1％）、動脈性高血圧（0.8％）であったが、それらの発症は治療の用量および期間に依存しなかった。一般に、セレコキシブを受けている患者の末梢浮腫の頻度は、プラセボ治療の患者のそれとは異ならず、非選択的NSAIDよりも低かった。浮腫の発生は、グループ全体で、またはこの合併症の危険因子を有する患者（例えば、利尿治療を受けている患者）において、体重の増加または血圧の上昇をもたらさなかった。セレコキシブとβアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ACE阻害薬および利尿薬との負の薬物相互作用はなかった。これらのすべてのデータは、セレコキシブは、消化管に関して、良好な安全性プロファイルを持っていますが、また良くNSAID誘発性腎障害と心血管系疾患のリスクが高い患者が許容されないだけであることを示唆しています。したがって、腎臓および心血管副作用の発症は、COX-2阻害剤のクラスの特定の特性ではなく、おそらくロフェコキシブまたはその代謝物の特異性に関連している。

予備的分析は、そのコスト（ミソプロストールまたはオメプラゾールの使用）の防止に基づいて、消化管における深刻なNSAID誘発性の合併症を発症リスク患者における非選択的なNSAIDに比べpharmacoeconomic利点セレコキシブを示しました。例えば、NSAID-胃炎を発症するリスクのないRAの患者では、これらの合併症の発生率は0.4％である。セレコキシブがこの合併症の発生率を50％低下させると仮定すると、500人の患者のうち1人に1つの合併症が予防される。同時に、高齢の患者では、NSAID誘発性合併症のリスクの5％で、セレコキシブの治療は、40人の患者の1で、既に開発を防ぐことができます。これは、米国の標準（ACR、2000年）でのOA治療におけるCOX-2阻害剤（主にセレコキシブ）を含めるための基礎となりました。

我々の研究の目的は、OA-COX-2阻害剤セレコキシブの薬物治療複合体への包含に基づいて治療の質を最適化し、患者の生活の質への影響を研究することであった。

49歳から65歳までのOA患者15例が検査された。疾患の平均期間は5.0±2.3年であった。この研究に含める義務の基準は、膝関節の存在であった。OA患者10例では、5例のII患者でII期の診断が行われた。NSAIDの洗浄期間は、研究の開始の少なくとも7日前であった。OA患者にセレコキシブを200mg /日の投与量で3ヶ月間投与した。

変形性関節症の患者における治療の有効性を判定するために、Leken指数、VASに対する痛み、患者および医師の意見における治療の成功を評価した。変形性関節症を有するすべての患者の前と後の治療のコースは、長手方向と横断面における単位SONOLINEオムニア（シーメンス）ラインセンサ7,5L70（周波数7.5 MHz）で«オルト»モード超音波検査の膝関節を行います。超音波検査の間関節包の積層評価とその滑膜および硝子軟骨、骨端の骨及び関節周囲組織の滑液を行います。

生活の質は、SF-36アンケートを用いて評価した。

セレコキシブ治療の背景にあるOA患者では、VASによる疼痛の重症度は54％、Leken指数は51％低下した。患者はセレコキシブ治療の有効性を非常に良好で良好であると評価した（それぞれ9人および6人）。

SF-36尺度の分析によれば、患者の感情状態、身体機能および精神的健康に対する疾患の影響はあまり重要ではない。治療に対する多数の肯定的な反応が認められた。

治療の忍容性は、医師と患者の両方によって良好で非常に良好であると評価される。悪心は1人の患者で観察され、2人の痛みが上腹部領域および右上象限で1視力低下（眼科医の検査で客観的な変化はなかった）で観察された。

すべての副作用は、単独で消失し、薬物の用量の相殺または減少を必要としなかった。

変形性関節症の患者の85％において、提案された治療スキームは痛みを完全に止めることを可能にし、以前に指摘された滑膜炎（臨床検査、超音波による）はいずれの患者においても見られなかった。

複雑な治療の影響下で、生活習慣指標の大部分、特に日々の活動と情緒状態が患者において有意に改善した。

コキシブ（coxib）群の別の代表的なものはロフェコキシブ（rofecoxib）である。腰（25 mg /日）で（12.5 mg /日、25 mg /日の用量で）変形性関節症、関節リウマチ（25 mg /日）及び症候群の痛みを有する患者におけるロフェコキシブの有効性は、臨床研究のシリーズをインストールされています。処置の6週間後、二重盲検プラセボ対照無作為化比較200 mg /日（膝の変形性関節症を有する63人の患者）でセレコキシブを適用する研究およびロフェコキシブ25 mg /日（膝の変形性関節症を有する59人の患者）、統計的有意差に応じてセレコキシブおよびロフェコキシブを受けている患者における主要な性能基準の正のダイナミクスに見出された（P> 0.55）、指数の変化は、プラセボ群（P <0.05）よりも有意に高かったしつつ。グループのセレコキシブおよびロフェコキシブにおける有害事象の総数は同じであったが、調べた用量でセレコキシブロフェコキシブに比べて消化管からの最初のはるかに少ないマーク副作用、より良い忍容性を示しています。

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