動脈硬化 - 原因と危険因子

アテローム性動脈硬化症の特徴は、脂質（細胞内外のコレステロールおよびリン脂質）、炎症細胞（マクロファージ、T細胞など）、平滑筋細胞、結合組織（コラーゲン、グリコサミノグリカン、弾性線維など）、血栓、そしてカルシウム沈着物を含むアテローム性動脈硬化性プラークです。プラークの形成と成長から合併症に至るまで、アテローム性動脈硬化症のすべての段階は、傷害に対する炎症反応と考えられています。内皮損傷が主要な役割を果たしていると考えられています。

アテローム性動脈硬化症は、動脈の特定の領域を主に侵します。非層流、つまり乱流の血流（例えば、動脈の分岐点）は、内皮機能不全を引き起こし、強力な血管拡張因子であり抗炎症因子である一酸化窒素の内皮細胞における産生を阻害します。また、このような血流は内皮細胞を刺激し、炎症細胞を誘引して結合させる接着分子の産生を促します。アテローム性動脈硬化症の危険因子（例えば、脂質異常症、糖尿病、喫煙、高血圧）、酸化ストレス因子（例えば、スーパーオキシドラジカル）、アンジオテンシンII、全身感染症も一酸化窒素の放出を阻害し、接着分子、炎症性サイトカイン、造血タンパク質、血管収縮因子の産生を促進しますが、その正確なメカニズムは不明です。その結果、単球とT細胞は内皮に付着し、内皮下腔へ遊走して局所的な血管炎症反応を惹起・持続させます。内皮下腔の単球はマクロファージへと変化します。血中脂質、特に低密度リポタンパク質（LDL）と超低密度リポタンパク質（VLDL）も内皮細胞に結合し、内皮下腔で酸化されます。酸化脂質と変化したマクロファージは、脂質で満たされた泡状細胞へと変化します。これは典型的な初期アテローム性動脈硬化症の変化（いわゆる脂肪線条）です。血管の破裂とプラーク内への出血の結果として起こる赤血球膜の分解は、プラーク内における脂質の重要な追加供給源となる可能性があります。

マクロファージは炎症性サイトカインを分泌し、中膜からの平滑筋細胞の遊走を誘導します。遊走はマクロファージを誘引し、その増殖を刺激します。様々な因子が平滑筋細胞の増殖を刺激し、緻密な細胞外マトリックスの形成を促進します。その結果、内皮下線維性プラークが形成され、線維性帽は内膜平滑筋細胞で構成され、その周囲は結合組織と細胞内外脂質で覆われます。骨形成に類似したプロセスにより、プラーク内で石灰化が起こります。

アテローム性動脈硬化プラークは安定型と不安定型に分けられます。安定型プラークは退縮、安定状態を維持、あるいは数十年かけてゆっくりと成長し、狭窄や閉塞を引き起こします。不安定型プラークは、直接侵食、破裂、あるいは破裂する傾向があり、狭窄よりもはるかに早期に急性血栓症、閉塞、梗塞を引き起こします。臨床事象のほとんどは、血管造影で有意な変化を示さない不安定型プラークに起因するため、アテローム性プラークの安定化は、罹患率と死亡率を低減する方法となる可能性があります。

線維性帽の弾力性と損傷に対する抵抗力は、コラーゲンの生成と分解のバランスに依存しています。プラークの破裂は、プラーク内の活性化マクロファージによるメタロプロテアーゼ、カテプシン、コラーゲナーゼの分泌によって引き起こされます。これらの酵素は線維性帽、特に縁部を溶解し、被膜の菲薄化を引き起こし、最終的に破裂を引き起こします。プラーク内のT細胞はサイトカインを分泌することでこの破裂に寄与します。サイトカインは、通常はプラークを強化する平滑筋細胞におけるコラーゲンの合成と沈着を阻害します。

プラークが破裂すると、その内容物が循環血中に侵入し、血栓形成プロセスを開始します。マクロファージもまた、生体内でトロンビン形成を促進する組織因子を産生することで血栓形成を刺激します。その後、以下の5つのシナリオのいずれかに従って事象が進行します。

• 血栓が形成されプラークに組み込まれることで、表面構造が変化し、急速に成長します。
• 血栓が急速に成長して血管を完全に閉塞し、対応する臓器の急性虚血を引き起こす。
• 血栓またはその一部による塞栓症の発症;
• プラークが血液で満たされ、プラークのサイズが増大し、血管が急速に閉塞する。
• プラーク内容物（血栓性塊以外）による塞栓症の発症により、より遠位の血管の閉塞につながります。

プラークの安定性は、その構成（脂質、炎症細胞、平滑筋細胞、結合組織、および血栓の比率）、壁応力（帽部の伸張）、サイズ、コアの位置、直線血流に対するプラークの位置など、多くの要因に左右されます。プラーク内出血は、安定プラークを不安定プラークに変える際に重要な役割を果たしている可能性があります。冠動脈では、不安定プラークはマクロファージの含有量が多く、脂質コアが大きく、線維性帽が薄いため、血管腔を 50% 未満狭め、突然破裂する傾向があります。頸動脈の不安定プラークは同じ構成ですが、通常は破裂することなく重度の狭窄や閉塞を起こすことで問題を引き起こします。低リスクのアテローム性動脈硬化性プラークは帽部が厚く、脂質含有量が少ないため、血管腔を 50% 以上狭めることが多く、安定狭心症の発症につながります。

プラーク自体の解剖学的特徴に加え、プラーク破裂の臨床的結果は、血液の凝血促進作用と抗凝血作用のバランス、および不整脈を発症する可能性によって決まります。

アテローム性動脈硬化症の感染仮説は、感染症（例：クラミジア・ニューモニエ、サイトメガロウイルス）と冠動脈疾患との血清学的関連性を説明するために提唱されています。提唱されているメカニズムには、血流中の慢性炎症の間接的な影響、交差抗体の形成、感染性病原体に対する血管壁の炎症反応などが含まれます。

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動脈硬化の危険因子

リスク要因は数多く存在します。特に、メタボリックシンドロームのように、特定の要因が併存することが多く、メタボリックシンドロームはますます増加しています。メタボリックシンドロームには、肥満、動脈硬化性脂質異常症、高血圧、インスリン抵抗性、血栓症の素因、そして全身性炎症反応が含まれます。インスリン抵抗性はメタボリックシンドロームの同義語ではありませんが、その病因における重要な関連因子である可能性があります。

動脈硬化の危険因子

変更不可

• 年。
• 早期動脈硬化症の家族歴*。
• 性別は男性です。

変更可能であることが証明されている

• 脂質異常症（総コレステロール、LDL 値が高い、HDL 値が低い）が証明されている。
• 糖尿病。
• 喫煙。
• 動脈性高血圧。

変更可能、検討中。

• クラミジア肺炎によって引き起こされる感染症。
• C反応性タンパク質レベルが高い。
• LDL濃度が高い。
• 高 HDL 含有量 (LP には「アルファ」記号が付きます)。
• 高ホモシステイン血症。
• 高インスリン血症。
• 高トリグリセリド血症。
• 5-リポキシゲナーゼ遺伝子の多型。
• 肥満。
• 血栓形成促進性疾患（例：高フィブリノーゲン血症、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の高レベル）。
• 腎不全。
• 座りがちな生活

早期動脈硬化症とは、男性では55歳未満、女性では65歳未満で第一度近親者に発症する疾患です。これらの因子が、しばしば関連する他の危険因子（例：糖尿病、脂質異常症）とは独立して、どの程度寄与しているかは不明です。

脂質異常症（総コレステロール、LDLコレステロールが高い、またはHDLが低い）、高血圧、糖尿病は、血管内皮の機能不全と炎症を増加させ、動脈硬化の進行に寄与します。

脂質異常症では、内皮下LDLの量と酸化が増加します。酸化脂質は接着分子と炎症性サイトカインの合成を刺激し、抗原性を持つ可能性があり、T細胞を介した免疫応答と動脈壁の炎症を引き起こします。HDLはコレステロールを逆輸送することでアテローム性動脈硬化の発症を予防します。また、酸化脂質を中和する抗酸化酵素を輸送することでも予防する可能性があります。高トリグリセリド血症がアテローム性動脈硬化症の形成に果たす役割は複雑であり、他の脂質異常症とは独立した意義を持つかどうかは不明です。

動脈性高血圧は、アンジオテンシンIIに関連するメカニズムを介して血管炎症を引き起こす可能性があります。アンジオテンシンIIは、内皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージを刺激し、炎症性サイトカイン、スーパーオキシドアニオン、血栓形成促進因子、成長因子、酸化レクチン様LDL受容体などの動脈硬化促進メディエーターを産生します。

糖尿病は解糖産物の形成を招き、血管内皮細胞における炎症性サイトカインの合成を増加させます。糖尿病において形成される酸化ストレスと酸素ラジカルは、血管内皮細胞に直接ダメージを与え、動脈硬化を促進します。

タバコの煙には、ニコチンをはじめとする血管内皮に有害な化学物質が含まれています。受動喫煙を含む喫煙は、血小板反応性（血小板血栓症の促進につながる可能性）、血漿フィブリノーゲン濃度およびヘマトクリット値（血液粘度の上昇）を増加させます。喫煙はLDLコレステロールを増加させ、HDLコレステロールを減少させます。また、血管収縮も引き起こし、動脈硬化によって既に狭窄している動脈においては特に危険です。HDLコレステロールは、禁煙後1ヶ月以内に約6～8mg/dLまで上昇します。

高ホモシステイン血症は、上記のリスク因子ほどではないものの、動脈硬化のリスクを高めます。原因としては、葉酸欠乏症または遺伝性の代謝異常が考えられます。病態生理学的メカニズムは不明ですが、内皮細胞の直接的な損傷、単球およびT細胞の産生刺激、マクロファージによるLDLの取り込み、平滑筋細胞の増殖などが関与していると考えられます。

リポタンパク質(a)は、プラスミノーゲンと相同性のあるシステインに富む領域を持つ、LDLの修飾型です。高値はアテローム性動脈硬化症のリスクを高める可能性がありますが、そのメカニズムは不明です。

糖尿病に特徴的な高LDL血症は、動脈硬化を強く引き起こします。そのメカニズムには、酸化感受性の増大と非特異的な内皮損傷が関与していると考えられます。

CRP値の上昇は、動脈硬化の程度を確実に予測するものではありませんが、虚血の可能性を示唆する可能性があります。プラーク破裂のリスク増加、潰瘍形成または血栓症の進行、あるいはリンパ球およびマクロファージの活性亢進を示唆している可能性があります。CRPは、一酸化窒素合成の阻害、アンジオテンシン1型受容体、走化性タンパク質、接着分子への影響の増大など、様々なメカニズムを通じて動脈硬化に関与している可能性があります。

C. pneumoniae またはその他の病原体 (例: HIV や Helicobacter pylori などのウイルス) による感染は、直接作用、エンドトキシン、または全身性炎症や内皮下炎症の刺激によって内皮を損傷する可能性があります。

腎不全は、高血圧およびインスリン抵抗性の悪化、アポリポタンパク質 A-1 の減少、リポタンパク質 (a)、ホモシステイン、フィブリノーゲン、CRP の増加など、いくつかの方法でアテローム性動脈硬化症の発症を促進します。

血栓形成促進状態はアテローム性血栓症の可能性を高めます。

5-リポキシゲナーゼの多型（対立遺伝子の欠失または追加）は、プラーク内のロイコトリエン合成を増加させることでアテローム性動脈硬化を増強し、血管反応とマクロファージおよび単球の移動を引き起こし、その結果、内皮下炎症および機能障害を増加させる可能性があります。