注意欠陥多動性障害-治療

注意欠陥多動性障害の非薬物治療

治療法の選択は、症状の重症度、保護者、教育者、学校関係者、そして子ども自身の意見によって左右されます。また、環境が疾患の症状を緩和する能力や、以前の治療の有効性にも左右されます。現在、薬物療法と心理社会的治療を組み合わせた包括的（マルチモーダル）アプローチが好まれています。薬物療法と心理社会的治療の効果は互いに補完し合います。例えば、薬物療法の効果が薄れている時期に、心理社会的治療によって患者の状態を改善することができます。

薬物を使用しない様々な方法が開発されており、その中には行動矯正を伴うものや、家庭や学校で用いられるものもあります。親を訓練し、例えば予期せぬ状況にどう対応するかを教える方法も開発されています。学校や家庭での行動を振り返る日記を毎日つけることや、行動を評価するための特別な記号システムは非常に重要になります。Cantwell (1996) によると、親の訓練は自信を高め、家庭での破壊的な行動の兆候を減らし、家族の緊張を和らげるのに役立ちます。Cantwell はまた、親への心理カウンセリング、学校の雰囲気の修正、社会的スキルの発達を目的とした集団療法、自尊心の向上、抑うつや不安の軽減、衝動のコントロールの強化、社会的スキルの改善を目的とした個人カウンセリングまたは心理療法などの方法にも言及しています。好ましい学校環境の重要な要素は、設備の整った教室です。

注意欠陥多動性障害の精神薬理学

ADHDの子どもは、気が散ることを減らし、課題に集中するために、先生の近くに座るべきです。ADHDの子どもの行動は、子どもが理解しているルールを明確に守ることで改善されます。ご褒美、言葉かけ、活動中の休憩などは、学校でも家庭でも活用しましょう。学校に通うことは非常に重要ですが、様々な形態があります。通常の教室での指導に加え、場合によっては個別指導、特別プログラム、専門クラス、専門学校などです。臨床医は、子どもの教育環境と特別プログラムの必要性を判断する上で重要な役割を果たします。

特定の科目で子供たちを「引き立てる」のではなく、行動を矯正し、コミュニケーション能力を向上させることを目的としたサマープログラムが数多く開発されています。米国では、注意欠陥・多動性障害（ADHD）の患者とその家族のための支援グループが存在します。年上の兄弟姉妹は、患者に良い影響を与えることができます。親、教師、そして子供たち自身を対象に、ADHDに関する情報を分かりやすい言葉でまとめた書籍が出版されています。親の精神病理学的特性や不調和な家族関係を評価し、矯正することで、治療の効果を高めることができます。

注意欠陥多動性障害の治療における精神刺激薬

注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に使用される主な薬剤は、精神刺激薬です。最も広く使用されている精神刺激薬は、メチルフェニデート（リタリン）、デキストリン（デキセドリン）、イペモリン（ジラート）です。デキストリンに加えて、アデロールと呼ばれる混合アンフェタミン塩が製造されており、これはラセミ体のアンフェタミンとデキストリンを配合したものです。メチルフェニデートとデキストリンの人気は、その劇的な効果の速さと低価格にあります。これらは比較的安全な薬剤であり、治療域が広く、主に不安、多動性、衝動性、破壊的行動、攻撃的行動に良い効果をもたらします。

精神刺激薬は、学校などの組織的な活動における過活動を軽減します。また、否定的な態度や攻撃性を軽減し、制御性、学業成績、生産性を高めます。組織的な活動以外では、その効果は一定ではありません。これらの薬は、子どもと親、兄弟、仲間、教師、そして家族関係全般との関係を改善します。これらの薬は、子どもがスポーツ競技やゲームなどの活動的な余暇活動に、より生産的に参加することを可能にします。

併存疾患

注意欠陥多動性障害の子供は併存疾患を抱えていることが多く、注意欠陥多動性障害を別の病態として切り離して考えることの妥当性に疑問が生じます。特に、英国の医師は、同じ診断基準を使用する場合でも、注意欠陥多動性障害の診断にはより厳格です。さらに、多くの英国の精神科医は、この障害を独立した病態としてみなせるかどうか疑問視しています。併存疾患は治療の効果に大きな影響を与える可能性があります。例えば、不安障害を併存している場合、精神刺激薬の効果が低下し、副作用が発生する可能性が高くなります。精神刺激薬は一般に行動療法よりも効果が高い可能性があり、精神刺激薬と行動療法の組み合わせよりも効果に劣ることはないようですが、これらの結果は併存疾患に大きく依存します。

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薬剤の選択

メチルフェニデートは一般的に注意欠陥多動性障害（ADHD）の第一選択薬と考えられていますが、デキストロアンフェタミンも同等の効果があり、多動性、注意欠陥障害、衝動性に対して同様の有益な効果を示します。両薬剤の効果は同等のようですが、感受性因子があり、患者の約4分の1はどちらか一方の薬剤にのみ反応し、両方に反応することはありません。しかし、メチルフェニデートは運動活動を大幅に抑制するため、わずかに効果が高いようです。全体的に、精神刺激薬はプラセボよりもはるかに効果的です。プラセボでは、ADHDの小児のわずか18%にしか改善が見られません。未就学児および成人における精神刺激薬の効果は、よりばらつきがあります。

ペモリンは、上記の2つの興奮剤よりも効果が低いと考えられます。最近まで、第三選択薬とみなされ、メチルフェニデートやデキストロアンフェタミンが効果を発揮しない場合に処方されていました。しかし、近年、肝不全を伴う重篤な中毒性肝障害の症例が報告されたため、その使用は大幅に減少しました。第三選択薬の候補の一つはブプロピオン（ウェルブトリン）です。ブプロピオンは、てんかん発作の閾値を低下させるリスクが知られていますが、注意欠陥多動性障害（ADHD）に良い効果があります。

次の選択肢は、主に心臓への副作用が少ない三環系抗うつ薬（ノルトリプチリンまたはイミプラミン）またはα作動薬です。後者は、チックのある小児、またはチックやトゥレット症候群の家族歴がある小児に選択する薬剤となる可能性があります。現在使用されているα作動薬は、クロニジン（錠剤と皮膚貼付剤）とグアンファシン（錠剤のみ）の2種類です。グアンファシンはクロニジンよりも鎮静作用が弱いです。これに続いて、気分安定薬（バルプロ酸、リチウム塩、カルバマゼピン）の処方が検討される可能性があります。これらの薬は、特に併存する感情障害がある場合、または家族歴がある場合に適応となります。心臓病変がない場合（病歴および心電図によると）、デシプラミンを使用できます。しかし、使用に関連して突然死が4件報告されているため、慎重に処方する必要があります。さらに、3件は注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療薬として処方されました。特別な食事療法やビタミン剤の有効性は証明されておらず、場合によっては有害となる可能性があることにも留意する必要があります。

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精神刺激薬の作用機序

精神刺激薬は、カテコールアミンではない交感神経刺激アミンです。これらは間接アミン作動薬として作用し、シナプス前再取り込みを阻害することでシナプス間隙におけるドーパミンとノルアドレナリンのレベルを高めます。デキストリン（デキストリン）は細胞質ドーパミンの放出を促進し、ドーパミン、ノルアドレナリン、セロトニンの再取り込みを阻害します。メチルフェニデート（リタリン）は、構造と薬理学的性質がアンフェタミンに類似していますが、作用機序は若干異なります。メチルフェニデートはドーパミンの放出を促進せず、ノルアドレナリンよりもドーパミンの再取り込みを阻害します。精神刺激薬は腸管吸収性が高く、血液脳関門を容易に通過します。食物と同時に摂取すると吸収が向上します。小児では、血漿中濃度は 2～3 時間で最高値に達し、半減期は 4～6 時間ですが、かなりの個人差があります。主観的には、最大の臨床効果は投与後 1～3 時間、すなわち最高血漿中濃度に達する前に現れます。メチルフェニデートでは、血漿中濃度は 1～2 時間で最高値に達し (デキストリンフェタミンよりも速い)、臨床効果は 30 分以内に現れ、半減期は 2.5 時間です。いくつかの研究により、効果は通常吸収相で現れることが確認されています。ペモリンは他の精神刺激薬とは構造が異なり、ドパミンの再取り込みを阻害しますが、交感神経刺激作用は最小限です。小児では、他の精神刺激薬と同様に作用発現が速く、最高血漿中濃度は 2～4 時間で、半減期は 12 時間であるため、1 日 1 回の投与が可能です。

デキストロアンフェタミンとメチルフェニデートは、注意力、活動性、反応時間、短期記憶、視覚および言語知覚に関する神経心理学的検査の成績を改善します。これは、実行機能の改善と信号対雑音比の増加によるものと考えられます。その結果、子供たちはより集中でき、外部からの刺激に惑わされることが少なくなります。この効果は注意欠陥多動性障害の患者に限られたものではなく、精神刺激薬は健康な子供と成人の認知機能と行動機能に同様の変化をもたらします。神経心理学的パラメータの明らかな改善にもかかわらず、精神刺激薬を長期使用しても、全体的な学業成績の大幅な向上や他の分野での大幅な向上は得られません。さらに、精神刺激薬が長期的な社会適応を改善し、より名誉ある職業に就くなど、その後の人生における成功に貢献することも示されていません。

異なるパラメータ間で用量反応曲線に乖離があることが示されています。あるパラメータ（例えば、多動性）の改善が、別のパラメータ（例えば、注意力）の悪化を伴う場合があります。この現象はスプレーグ効果として知られています。これは、行動効果を最大化する用量が認知能力を制限し、認知プロセスの柔軟性を低下させるという事実によって説明できます。このような場合、精神刺激薬の用量を減らす必要があります。認知機能への悪影響は、発達遅滞があり、既に行き詰まりや固執の傾向がある子供にとって特に好ましくありません。

精神刺激薬の生理学的および精神生理学的影響

精神刺激薬は延髄の呼吸中枢に興奮作用を及ぼしますが、呼吸数には有意な影響を与えません。また、網様体賦活系も刺激するため、不眠症を引き起こすこともありますが、同時に注意力やテスト実施能力へのプラス効果を部分的に説明できる可能性があります。心血管系への直接的な影響により、収縮期血圧と拡張期血圧がわずかに上昇する可能性がありますが、臨床的に問題となることはほとんどありません。精神刺激薬は気管支平滑筋を弛緩させ、膀胱括約筋の収縮を引き起こし、予期せぬ胃腸障害を引き起こすことがあります。デキストリンフェタミンにはプロラクチンの夜間分泌を抑制する作用があることが報告されています。

精神刺激薬の副作用

精神刺激薬の最も一般的な短期的な副作用には、不眠症、食欲不振、体重減少などがあります。食欲抑制は、満腹感を司る視床下部側部への作用によるものと考えられ、夕方になると空腹感が反動的に増加することがあります。

精神刺激薬に伴う成長遅延は一般的に一時的なものと考えられていますが、デキストランフェタミンおよびメチルフェニデートの長期投与では、統計的に有意な成長遅延および体重増加が報告されています。患者が成長制限の可能性を受け入れることが困難な場合には、特にこの点を考慮することが重要です。デキストランフェタミンは半減期が長く、プロラクチン分泌を阻害する能力があるため、成長と体重への影響はより大きくなる可能性があります。あまり一般的ではない副作用としては、めまい、頭痛、吐き気、腹痛、発汗などがありますが、これらは通常短期間で、薬剤の投与を中止する必要はほとんどありません。胃痛、吐き気、食欲減退は、投与量を減らす、食事と一緒に服用する、徐放性薬剤に切り替える、または制酸剤を処方することで対処できます。一般的に、メチルフェニデートの投与量が1mg/kg以下、デキストロアンフェタミンの投与量が0.5mg/kg以下であれば、副作用はまれです。

精神刺激薬の使用に伴う特別な問題は、チックやトゥレット症候群を誘発したり、「顕在化」させたり、悪化させたりする可能性があることです。精神刺激薬がADHDの症状だけでなくチックも軽減したという症例も報告されています。精神刺激薬のその他の望ましくない影響としては、気分の落ち込み、感情の「鈍化」、易刺激性などが挙げられ、これらは特に発達遅滞のある小児によく見られます。重要な問題は、次回の投与による効果の消失や薬剤の中止を背景に、行動症状がリバウンド的に増加する可能性があることです。このような場合、症状は治療前よりも顕著になる可能性があります。言語障害、易刺激性、不服従、不眠症は、最後の投与から5～15時間後に発症し、30分以上持続することがあります。行動障害のリバウンド増加は、特に就学前の小児によく見られます。この影響は、徐放性製剤を処方するか、日中にメチルフェニデートを少量追加することで軽減できます。

精神刺激薬のまれな副作用としては、白血球増多、幻覚・幻視を伴う中毒性精神病、躁病、妄想、舞踏アテトーゼ（ペモリン併用時）、不整脈（ペモリン併用時では特に稀）、過敏症、狭心症などが挙げられます。メチルフェニデートはてんかん発作の閾値を低下させると考えられていますが、デキストロアンフェタミンは逆の作用を示すことがあります。しかし、治療用量で服用した場合、特に抗てんかん薬によっててんかん発作が十分にコントロールされている場合、精神刺激薬はてんかん活動に有意な影響を与えません。

しかし、最大の懸念は、精神刺激薬への依存リスクです。健康な成人が精神刺激薬を使用すると生じる多幸感は、健康または多動性の思春期前の子供には現れないようです。依存リスクは確かに存在しますが、それは主に薬物乱用や反社会性人格障害の病歴を持つ成人に発生し、彼らは通常メチルフェニデートやデキストリンフェタミンを静脈注射します。しかし、最近の報告では、精神刺激薬への依存は子供や青年にも発症する可能性があることが示唆されています。その結果、メチルフェニデートとデキストリンフェタミンはDEA（麻薬取締局）のクラスII薬物に分類され、厳格な処方管理が義務付けられています。一方、ペモリンはクラスIV薬物であり、厳格な管理は不要です。覚醒剤が適応症に厳密に従わずに使用されていた事例、特に学校での行儀の悪さを理由に子供に処方されていた事例が、社会の懸念を引き起こしています。これは、覚醒剤に対する社会の懐疑心につながっています。

精神刺激薬の使用禁忌

精神刺激薬の使用禁忌は少なく、精神病性障害のほか、チックやトゥレット症候群（相対的禁忌）が含まれます。トゥレット症候群と、小児によく見られる軽度一過性チックは区別する必要があります。最近の研究では、精神刺激薬による治療を継続しても、ほとんどの小児でチックが消失することが示されています。消失しない場合は、チックを矯正するためにクロニジン、グアンファシン、ハロペリドール、ピモジドなどの追加薬剤が処方されます。その他の禁忌としては、交感神経刺激薬の使用を妨げる身体疾患、注意欠陥多動性障害（ADHD）の小児の家族、またはADHDの治療を受けている成人に薬物乱用が存在することが挙げられます。後者の場合、ペモリン（他の精神刺激薬よりも多幸感が少ない）、ブプロピオン、または三環系抗うつ薬を使用できます。境界性人格障害は、感情の不安定さを増す可能性があるため、精神刺激薬の使用に対するもう一つの相対的禁忌です。

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注意欠陥多動性障害の治療効果の評価

薬物療法は、準備期、用量漸増期、維持療法期といういくつかの段階に分けられます。準備期には、身長、体重、血圧、心拍数を測定し、臨床血液検査を実施する必要があります。主症状および随伴症状の定量評価には、コナーズ教師評価尺度（CTRS）とコナーズ保護者評価尺度（CPRS）が広く用いられています。CTRS評価の標準化法を用いて、多動性尺度を作成することができます。

コナーズ教師質問票（CTQ）を用いた教師による多動性に関する全体的な評価が25%減少すれば、治療効果の満足基準とみなされます。この効果は、コンピュータ化された継続的パフォーマンステスト（CPT）を用いて評価することもできます。CPTは、衝動性（不必要な反応、つまり衝動的な誤りの数）または不注意（見逃された反応、つまり不活発な誤りの数）を評価します。保護者や教師が記入できる簡易評価尺度（ARS）も、治療効果の評価に広く用いられています。この尺度は10項目から構成されており、シンプルで時間がかかりませんが、非常に信頼性があります。この尺度の最高得点は30点です。

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実験室研究

ペモリンは肝炎および肝不全のリスクがあるため、治療開始前およびその後6ヶ月ごとに定期的に肝機能検査を受ける必要があります。他の精神刺激薬と同様に、使用前に血球計算および生化学検査が行われる場合もありますが、異常が認められなければ、通常、漸増期および維持期にこれらの検査を繰り返す必要はありません。

用量選択

精神刺激薬を服用したことのない患者には、メチルフェニデートまたはデキストロアンフェタミンが処方されます。これらの薬は、未治療の患者では効果がないことがほとんどないためです。これらの薬の投与量を選択するためのいくつかの選択肢が開発されています。

1つ目は段階的漸増法です。未就学児の場合、メチルフェニデートによる治療は2.5～5 mg（朝食後、午前7時30分または8時に服用）から開始します。効果の持続時間と重症度に応じて、望ましい効果が得られるまで、2.5～5 mgずつ用量を増やしていきます。必要に応じて、通常は朝の服用量の効果が薄れ始める30分前に2回目の服用を行います。2回目の服用により、効果がより長く持続し、症状のリバウンド増加の可能性が低くなります。2回目の服用量は、朝の服用量の最大値の半分に相当する量から漸増します。望ましい効果が得られるか、副作用が現れるまで、3～7日間隔で用量を増やしていきます。一般的に、1日2回、最大10～15 mgまで増量できます。場合によっては、前回の1日分の服用終了30分前、または宿題を始める前に、3回目の服用（2.5～10mg）を投与します。学齢期の小児では、5mgの投与量から治療を開始します。

2つ目の選択肢は、患者の体重に応じて0.3～1.2 mg/kg（好ましくは0.3～0.6 mg/kg）の割合で投与量を決定することです。1日の最大投与量は60 mgです。

3つ目の選択肢では、経験的な開始用量から治療を開始します。デキストランフェタミンとメチルフェニデートの場合は5mgを1日2回（6歳以上の小児）、ペモリンの場合は18.75mgです（その後、臨床効果が得られるまで毎週18.75mgずつ増量し、最大75mg/日とします）。メチルフェニデートの最大用量は、製造元の推奨によると1日112.5mgです。半減期の長いペモリンは1日1回処方できるため、学校で薬を服用する必要がありません。そのため、学校で患者扱いされることはなく、薬の服用に反対することもある学校職員との衝突もありません。精神刺激薬を服用したことがない患者には、通常の開始用量の半分を処方できます。近年、作用持続時間が長いことから、新しい混合アンフェタミン塩（アデロール）の使用が増えています。デキストロアンフェタミンと同じ用量を1日1～2回投与します。デキストロアンフェタミンまたはメチルフェニデートの最大用量を2週間投与した後、またはペモリンを5週間投与した後も改善が見られない場合は、薬剤の投与を中止し、患者の状態を再評価する必要があります。

精神刺激薬は食欲不振や腹部不快感を引き起こすため、食中または食後すぐに服用することが推奨されます。これにより薬の吸収も促進されます。治療目的に応じて、異なる用量が処方される場合があります。例えば、認知機能の改善には低用量が適していますが、行動の正常化には高用量が必要です。子供の成長に伴い、体重増加に応じて用量を増やすことができます。また、思春期の到来とともに用量を減らすこともあります。薬を処方する際には、患者とその両親に、薬の副作用と期待される効果、そして効果が見られない場合の今後の治療計画について説明しなければなりません。患者のカルテに適切な記載をする必要があります。両親からのインフォームドコンセントを得るだけでなく、患者自身の同意もカルテに反映させる必要があります。

薬の服用計画を含む詳細な指示も提供する必要があり、そのコピーは患者のカルテに保管する必要があります。カルテには、新しく処方された薬、その用量の変更、および中止に関する情報を記録する別のシートが必要です。これは、治療の進捗状況を追跡し（保険会社を含む）、その後の活動を計画するのに役立ちます。維持療法段階では、医師の診察、検査、および休薬のスケジュールを明確に確立する必要があります。可能であれば、親や介護者の懸念を和らげるために、おおよその治療期間を決定する必要があります。治療は、学校の年度スケジュールを考慮して都合よく計画されますが、可能な場合は、学年の中でストレスの最も少ない時期に休薬するのが最適です。治療の初期期間の後に、用量をわずかに減らすことができる場合もあります。

定期診察では、患者を診察し、治療の効果、特に学業成績や他者との関係性の変化を評価し、望ましくない影響を特定します。同時に、心理カウンセリングや教育的な話し合いも行われます。患者が薬を定期的に服用しているかどうかを評価することが重要です。そのためには、両親または介護者に使用済みの薬のバイアルを持参してもらい、残っている錠剤の数を数えます。体重、身長（結果は専用の成長曲線にグラフで示すことが推奨されます）、血圧、心拍数は毎月測定する必要があります。完全な身体検査、臨床血液検査、肝機能検査は毎年実施することが推奨されます（ペモリンを服用している場合は、この検査は年に2回実施されます）。

精神刺激薬は通常、合併症なく直ちに中止できます。薬剤の効果に対する耐性が生じるかどうかは依然として不明です。より一般的には、薬剤の自発的な中止によって引き起こされる、いわゆる「偽耐性」が観察されます（Greenhill, 1995）。ただし、このような場合、プラセボ効果が尽きたか、ジェネリック医薬品の有効性が低い可能性も否定できません。維持療法段階では、教師または校長と書面または口頭で連絡を取り続けることが重要です。さらに、CTPSやARSなどの評価尺度を定期的に記入するよう求められることも重要です。これらの尺度は、少なくとも4ヶ月に1回（薬剤の切り替え、用量の漸増、または症状の悪化期間中は、より頻繁に）評価することが推奨されます。メチルフェニデートは6歳以上の小児への使用が承認されていますが、多くの医師は未就学児の第一選択薬としても使用しています。成人におけるメチルフェニデートの使用経験は限られており、この場合の投与量はおよそ 1 mg/kg 以上ですが、60 mg/日を超えません。

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薬用休暇

かつては、精神刺激薬の服用に伴う成長遅延の可能性を補うために休薬期間が推奨されていました。しかし、現在では、子供の教育は学校だけでなく学校外でも行われ、精神刺激薬は患者と友人や両親との関係を改善できることが明らかになっています。この点で、休薬期間は標準的な手順としては推奨されておらず、実施の決定は個別に行われます。例えば、子供が比較的管理しやすい場合は、週末に薬を服用させたくないと考える親もいます。多くの点で、この決定は精神刺激薬の危険性、特に薬物依存症のリスクに関する広く信じられている世論によって左右されます。ただし、さらなる治療の必要性を評価するために、年に一度薬を中止することは可能です。

薬剤の組み合わせ

クロニジンは精神刺激薬、特にメチルフェニデートと併用されることが多い。この併用は、特に注意欠陥多動性障害または覚醒剤誘発性睡眠障害に伴う睡眠障害に広く用いられてきた。しかし、近年この併用の安全性が疑問視されている。メチルフェニデートとクロニジンを同時に服用した小児の突然死例が4件報告されている。しかし、これらの死亡がどちらの薬剤に関連していたのかは依然として不明である。実際的な観点から、特に心血管疾患のある小児では、これらの薬剤の同時投与は避けるべきである（鎮静効果を得るために、夜間はクロニジンのみの投与が認められることもある）。オープン試験では、チックを伴う注意欠陥多動性障害の小児および青年における三環系抗うつ薬とアドレナリン作動薬の併用の有効性が示された。メチルフェニデートとクロナゼパムの併用もチックに効果的に使用されている。精神刺激薬に三環系抗うつ薬を追加することも可能です。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例：フルオキセチン、セルトラリン）も精神刺激薬と併用されますが、特に併存する感情障害がある場合に有効です。ただし、このような併用は興奮状態を増強させる可能性があります。

他の薬との相互作用

MAO阻害薬と刺激薬の併用は、重度の高血圧クリーゼ（致死的となる可能性あり）のリスクがあるため禁忌です。気管支喘息を併発している患者では、経口投与のテオフィリンは動悸、めまい、興奮を引き起こす可能性があるため、この場合は吸入気管支拡張薬またはステロイド薬を優先する必要があります。デキストリンフェタミンはプロプラノロールの作用を阻害し、フェニトインおよびフェノバルビタールの吸収を遅らせます。メチルフェニデートは、三環系抗うつ薬、クマリン系抗凝固薬、およびフェニルブタゾンの血中濃度を上昇させる可能性があります。

精神刺激薬の剤形。メチルフェニデートは、通常の錠剤（5mgおよび10mg）と徐放性製剤（20mg錠）の2種類があります。どちらの剤形も効果がありますが、20mg含有メチルフェニデート徐放錠1錠は、標準の10mg錠2錠と同等の効果が得られないと考えられています。そのため、徐放性製剤は利便性にもかかわらず、比較的まれにしか処方されません。処方される場合は、通常、1日用量を30～50%増量する必要があります。

デキストリンフェタミンは、5mg錠と、5mg、10mg、または15mgを含有した特殊な徐放性製剤（「スパンスラ」）で入手可能です。標準的なデキストリンフェタミン製剤から徐放性製剤に切り替える場合、用量を増やす必要はありません。ペモリンは、18.75mg、37.5mg、75mg錠、および37.5mgチュアブル錠で入手可能です。アンフェタミン塩混合製剤（アデロール）は、10mg錠と20mg錠で入手可能です。この薬による治療は、3歳から5歳までの小児では1日1回2.5mgから開始し、6歳以上の小児では1日1回または2回5mgから開始することが推奨されます。

注意欠陥多動性障害に使用される非精神刺激薬

注意欠陥多動性障害（ADHD）患者の約25～30%では、精神刺激薬による治療効果が不十分です。これらの患者には、他の薬剤を単独療法として処方するか、精神刺激薬の効果を高めるために併用することで、治療効果が得られる場合があります。現時点では、ADHDの個々の病型を区別するためのデータが不十分です。ADHDは病因が異なり、精神刺激薬、非精神刺激薬、または両者の併用療法に対する反応も異なります。ADHDに使用される非精神刺激薬には、非定型抗うつ薬のブプロピオン、アドレナリン作動薬のクロニジンおよびグアンファシン、三環系抗うつ薬（例：ノルトリプチリン）、気分安定薬（例：バルプロ酸）、新世代の神経遮断薬（例：リスペリドン）などがあります。

アメリカ医師会によると、非精神刺激薬を正式に承認されていない適応症に使用することは、「その使用が健全な科学的理論、専門家の意見、または対照臨床試験のデータに基づいている場合」に可能であるとされています。さらに、同医師会は「経験が示すように、適応症の公式な確認は、新たな科学的知識や出版物に遅れをとる」とも述べています。グリーン（1995）は、「精神刺激薬が効果がない場合、または非精神刺激薬の優位性に関する科学的に確認されたデータがある場合、非精神刺激薬の処方は正当化される」と考えています。

ブプロピオンはアミノケトン類に属する抗うつ薬です。いくつかのデータによると、ブプロピオンは注意欠陥多動性障害（ADHD）の小児および青年に有効であることが示されています。ある研究では、これらの患者の認知機能も改善することが示されています。ブプロピオンは、ADHDに重度の行動障害を伴う症例において特に有効であることが示されています。ブプロピオンの比較的一般的な副作用には、アレルギー性発疹、浮腫、興奮、口渇、不眠症、頭痛、吐き気、嘔吐、便秘、振戦などがあります。まれに、軽躁状態を引き起こすこともあります。

しかし、ブプロピオンの最も深刻な副作用はてんかん発作です。1日450mgまでの用量で薬を服用している成人患者の0.4％に発生します。用量が増加するにつれて、その可能性が高まります。併存する摂食障害のある患者では発作のリスクが高くなります。発作の可能性を減らすために、1日量を数回に分けて服用することが推奨されます。おそらく、発達遅延のある子供では発作のリスクも高くなりますが、この仮定は研究データによって裏付けられていません。ブプロピオンは、注意欠陥多動性障害およびトゥレット症候群のある子供のチックを増加させることが示されているため、この状態では相対的に禁忌です。ブプロピオンは1日に2〜3回処方されます。初期用量は1日2回37.5〜50mgで、その後少なくとも2週間かけて最大250mg /日まで徐々に増加します。青年の場合 - 1日あたり最大300～400 mg。

三環系抗うつ薬

注意欠陥多動性障害（ADHD）における三環系抗うつ薬（TCA）の使用経験は豊富です。あるデータによると、デシプラミンのADHDに対する有効性は70%に達します。最近まで、抗うつ薬はADHDの治療において第二選択薬とみなされることが最も多かった薬でした。しかし近年、抗うつ薬の心毒性作用（特に思春期前に多くみられる）や過剰摂取に伴う合併症に関する一連の報告を受けて、多くの医師が抗うつ薬の処方を減らし始めています。多くのTCAは、ADHD患者の多動性、衝動性を軽減し、気分を改善することができます。不安障害やうつ病を併発している場合、TCAの有効性は精神刺激薬よりも高くなります。しかし、これらの薬が集中力や学習能力に及ぼす影響についてはあまり研究されていません。さらに、これらの薬は顕著な鎮静作用を示すことが多いです。

TCAは一般的に半減期が比較的長いため、学校で服用する必要はありません。放課後や夜間の行動は、精神刺激薬よりもTCA治療の方が改善しやすい傾向があります。ADHDにおけるTCAの効果は、抗うつ効果とは明らかに関連がありません。そのため、ADHDにおけるTCAの至適用量はうつ病治療よりも低く、効果はより早く現れます。TCAのいずれかに抵抗性のある患者には、このグループの別の薬剤が有効である可能性があることが示されています。

三環系抗うつ薬の心毒性

小児における薬物動態には特有の特徴があります。脂肪組織と筋組織の比率が低いため、小児では分布容積が小さく、脂肪組織への薬剤の蓄積は成人ほど過量投与を効果的に防ぐことができません。さらに、これらの薬剤の代謝は小児では青年や成人よりも速く、血中濃度の変動が大きくなります。TCAはてんかん発作の閾値を低下させるため、てんかん患者には慎重に使用する必要があります。

小児では、同一用量のTCAを投与した後の血漿濃度は、個人差が大きくなります。人口の3～10%において、遺伝的に決定されたシトクロムP450 2D6活性の低下が認められるため、TCAの代謝が遅くなり、投与量が5 mg/kgを超えない場合でも、薬物が毒性濃度に達する条件が整います。毒性作用は、心血管系および中枢神経系の機能不全として現れる可能性があり、疾患症状の悪化と誤認される可能性があります。TCAの投与量と血清中濃度の間に明確な関係がないこと、そして潜在的に危険な副作用の発生確率が血清中濃度に依存することから、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療においては、薬物自体とその代謝物の血中濃度をモニタリングすることが必須と考えられています。血清中薬物濃度がピークに達した際に生じる副作用を最小限に抑えるため、小児には1日2～3回TCAを投与することが推奨されます（1日投与量が1 mg/kgを超える場合）。同じ理由で、イミプラミンパモ酸塩カプセルなどの長時間作用型の薬を処方することはお勧めできません。

TCAの毒性作用はどの年齢でも発現する可能性がありますが、特に小児および青年期において危険です。特に懸念されるのは、心伝導遅延の可能性です。これは心電図上のPR hQRS間隔の延長、頻脈およびその他の心調律障害、そして房室ブロックとして現れます。デシプラミンを服用していた12歳未満の小児で、少なくとも5例の突然死が報告されています。これらの致死的転帰は、おそらく「ピルエット」型頻脈性不整脈（トルサード・ド・ポアント）に関連していました。3例は、身体活動後に死亡しました。死亡した小児のうち4例は9歳以下、5例は12歳でした。この点から、薬剤を処方する前、漸増期間中、および維持用量投与期間中に、QT間隔を測定する心電図検査を実施することが推奨されます。注意欠陥多動性障害（ADHD）におけるTCAの使用に関する公式ガイドラインでは、治療開始前、3mg/kg/日の用量で、そして最終用量に達した後に心電図検査を行うことが義務付けられています。最終用量は5mg/kg/日を超えてはいけません。推奨される基準は以下の通りです。PR間隔は210ms以下、QRS間隔幅は初期値から30%以上超過しないこと、QT間隔は450ms未満、心拍数は1分間に130回以下、最大収縮期血圧は130mmHg以下、最大拡張期血圧は85mmHg以下です。血中薬物濃度が安定してから検査を実施してください。

心電図検査は6ヶ月ごとに実施する必要があります。ある研究では、デシプラミンを服用しているADHDの小児および青年の10%に不完全右脚ブロック（10歳未満の小児では正常な変異とみなされる）、QRS間隔の120ms以上の延長、そして18%に100拍/分以上の洞性頻脈が認められました。しかし、これらの変化がデシプラミンによる合併症のリスクを高めるかどうかは不明です。

毎日の心電図モニタリングにより、デシプラミンを長期服用している小児では、単発性および対性心房性期外収縮、ならびに上室性頻拍発作の頻度が有意に増加することが示されました。さらに、洞停止および結節性調律の頻度が減少しました。しかし、血中デシプラミン濃度は対性心室性期外収縮とのみ相関していました。心臓への副交感神経刺激は加齢とともに著しく減少し、デシプラミンは主に若年患者において交感神経と副交感神経の活動比を高めることができるため、心拍変動の減少は重篤な不整脈のリスク増加と関連している可能性があります。

1992年に米国小児青年精神医学会は、治療用量のデシプラミンを服用している5～14歳の小児の突然死のリスクは、一般人口の同年齢の小児のそれとほぼ同じであり、年間人口百万人あたり1.5～4.2件であると報告しました。したがって、この問題は未解決のままです。専門家の中には、デシプラミンの使用を厳しく制限することを提案する人もいますが、他の専門家は、これは必要ないと考え、死亡とデシプラミンの因果関係は証明されていないと考えています。Green (1995)は、突然死の症例数が少なく、その直接的な原因が不明であり、また、予後価値を持つような心臓活動の特定の変化がないため、どのTCAを処方する場合でも、心電図、薬物およびその代謝物の血中濃度をモニタリングし、推奨パラメータ内に維持する必要があると考えています。より決定的なデータが得られるまでは、これらの実際的な推奨事項に従い、思春期前の小児では他のTCAよりもノルトリプチリンとイミプラミンを優先することが推奨されます。さらに、心疾患の家族歴は、TCA全般の使用に対する相対的禁忌とみなされるべきです。

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三環系抗うつ薬。注意欠陥多動性障害に最もよく使用される。

前述の心毒性のリスクを考慮すると、TCAは現在、注意欠陥多動性障害の治療にはあまり使用されていません。多くの医師はノルトリプチリンを好みます。治療に抵抗性のある注意欠陥多動性障害患者58名に関するデータを収集したWilens (1993)は、併存疾患の有無にかかわらず、1日平均73.6 mgのノルトリプチリン投与で患者の48%に中等度の効果が認められることを発見しました。「顕著な改善」が認められた症例のほとんどで、ノルトリプチリンの血中濃度は50～150 ng/mlでした。これらの患者における副作用は軽度で、心臓伝導に有意な変化は認められませんでした。ノルトリプチリンは、注意欠陥多動性障害とトゥレット症候群または他のタイプのチックが併発している場合に有効である可能性があることが指摘されています。

デシプラミンとイミプラミンは、最もよく研究されている薬剤であり、最近まで注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に最も一般的に使用されていたTCAでした。デシプラミンは現在でも広く使用されています。3mg/kg/日未満の用量で非常に効果的であり、心毒性も最小限であることが示されています。イミプラミンは夜尿症の治療によく処方されるため、小児に最も広く使用されているTCAと言えるでしょう。多くの研究によると、イミプラミンはADHDとトゥレット症候群の両方に有効ですが、副作用の発生率が高く、忍容性が低いという欠点があります。アミトリプチリンは、対照試験において一部の小児に有効であることが示されており、家庭と学校の両方で多動性と攻撃性を改善するのに良い影響を与えますが、主に鎮静作用などの副作用が頻繁に現れるため、必要な用量で服用することが困難です。小児および青年期に使用される別のTCAはクロミプラミンです。副作用としては、眠気、口渇、造血抑制、てんかん発作リスク増加などがあります。

注意欠陥多動性障害に使用されるその他の薬剤

選択的セロトニン再取り込み阻害薬

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）には、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムなどがあり、TCAよりも安全性が高いため、現在ではTCAよりも多く処方されています。心血管系への影響は最小限で、過剰摂取の危険性も低いです。

これらの薬剤の使用経験は一般的に限られていますが、併存疾患の有無にかかわらず、注意欠陥多動性障害（ADHD）の小児および青年においてフルオキセチンが良好な結果を示したという報告があります。ADHDにおけるSSRIの有効性をTCAおよびブプロピオンと比較するには、さらなる研究が必要です。SSRIに関連する副作用には、不安、多動性、行動活性化、不眠、衝動性、自殺念慮などがあります。

α2アドレナリン受容体作動薬

α2アドレナリン作動薬であるクロニジンとグアンファシンは、注意欠陥・多動性障害（ADHD）の治療によく用いられます。単剤療法としての有効性は十分に研究されていませんが、精神刺激薬との併用により、多動性や興奮を軽減することが示されており、チック症のある小児にも有効である可能性があります。

クロニジンは、シナプス前α2アドレナリン受容体を刺激し、ノルエピネフリンの放出を抑制することで作用する降圧薬です。注意欠陥多動性障害（ADHD）の小児において、クロニジンはフラストレーション耐性、課題指向性を改善し、過興奮性を軽減します。特に、症状が早期に現れる症例で良好な効果が認められます。過興奮性、多動性、衝動性、脱抑制などの症状が見られ、これらには行動規範の違反や否定的行動が伴います。一方、クロニジンは注意欠陥多動性障害にはほとんど効果がなく、多動性を伴わないADHDにはあまり有効ではありません。クロニジンの投与量は、0.05 mg/日から開始し、3日ごとに同量ずつ増量し、3～5 mcg/kg/日に達するまで徐々に増やすことが推奨されます。クロニジンの1日投与量は3～4回に分けて処方されます。

クロニジンは、皮膚に貼付するパッチの形でも入手できます。ある研究では、経口投与から経皮投与に切り替える場合、クロニジンの1日量を3分の1に増やす必要があることが示されています。約半数の患者では、パッチを貼付してから5日後には効果が低下します。これはおそらく、小児（4〜6時間）および青年（8〜12時間）では半減期が短いためです。成人では半減期が12〜16時間です。クロニジンによる臨床的改善は、1か月以上経過してから顕著に現れます。注意欠陥多動性障害の小児におけるクロニジンの効果は5年間持続する可能性があります。クロニジン治療を中止する場合は、高血圧クリーゼや離脱症状（易刺激性、興奮、頭痛）を回避するために、2〜4日かけて徐々に用量を減らす必要があります。

クロニジンの最も一般的な副作用は眠気です。これは通常、薬を服用してから1時間後に現れ、30～60分間続きます。原則として、鎮静効果に対する耐性は、治療開始から3週間後に生じます。指示された用量を使用すると、平均血圧は約10％低下します。約5％の小児および青年は、この薬を服用中にうつ病の症状を経験します。この合併症は、家族歴に情動障害がある場合に多く見られるため、このカテゴリーの患者にはこの薬の処方は推奨されません。トゥレット症候群の患者の約50％に注意欠陥多動性障害が検出され、そのうち20～50％では、精神刺激薬の服用によりチックが増加します。このような状況、および副作用のために患者が精神刺激薬に耐えられないすべての場合において、クロニジンが最適な薬剤となる可能性があります。

Huntら（1990）は、社会規範の乱れ、否定的行動、顕著な過興奮性、および注意散漫性を示す注意欠陥多動性障害（ADHD）および反抗挑戦性障害（ODD）の小児に対し、クロニジンとメチルフェニデートの併用療法を報告した。クロニジンの追加により、メチルフェニデートの投与量を減らすことができた。これは、メチルフェニデートが重大な副作用（例：反跳性不眠症、著しい成長遅延、体重減少）を引き起こす場合に特に有用である。

グアンファシンは、特にチックと併用した場合、注意欠陥多動性障害の小児および青年の治療にも使用されます。クロニジンと同様に、グアンファシンはα2アドレナリン受容体を刺激して降圧作用をもたらしますが、より選択的な作用を有する点でクロニジンとは異なります。クロニジンとは異なり、グアンファシンは前頭前皮質のシナプス前α2アドレナリン受容体よりもシナプス後α2アドレナリン受容体に大きく作用します。注意欠陥多動性障害およびトゥレット症候群の患者10名を対象としたオープン試験では、グアンファシンの有効用量は0.75～3mg/日であり、ほとんどの患者に最適な1日量は1.5mgでした。グループ全体で注意欠陥多動性障害の症状の有意な軽減は認められませんでしたが、3名の患者で中等度の改善が認められ、1名で有意な改善が認められました。グループ全体でチックの重症度は確実に減少しました。最もよく見られる副作用は、眠気、頭痛、不眠症、めまいでしたが、いずれも3～4日以内に改善しました。グアンファシンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）と慢性チックを同時に患っている小児および青年に特に有効である可能性があります。

神経遮断薬

注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療における神経遮断薬と精神刺激薬の有効性を比較した研究のほとんどは、20年以上前に実施されたものです。さらに、これらの研究のほとんどにおいて、精神刺激薬は神経遮断薬よりも効果的でした。神経遮断薬には一定の効果があるものの、不可逆性ジスキネジア、神経遮断薬悪性症候群、鎮静効果による認知機能や学習への悪影響などのリスクがあるため、多くの医師は神経遮断薬の使用を控えています。しかし、現在では、ADHDの治療薬は適切な用量で処方された場合、認知機能への影響は最小限であると考えられています。さらに、発達遅滞のある小児のADHDには、チオリダジンが精神刺激薬よりも効果的である可能性があるというデータもあります。

しかし、遅発性ジスキネジアのリスクにより、ADHDにおける従来の抗精神病薬の使用は制限されています。しかしながら、パーキンソン症候群や遅発性ジスキネジアの発現リスクが比較的低いリスペリドンなどの新世代薬剤は、ADHDの重度の行動症状に使用できる可能性があります。新しい非定型抗精神病薬であるオランザピンは、リスペリドンよりも錐体外路系の合併症が少ない可能性がありますが、ADHDにおける有効性は臨床試験で確認される必要があります。

モノアミン酸化酵素阻害剤

非選択的モノアミン酸化酵素阻害薬であるフェネルジンとトラニルシプロミンは、主に抗うつ薬として用いられます。これらの薬剤は、特に高血圧クリーゼなどの重篤な副作用を引き起こす可能性があり、チラミン含有食品の摂取制限が必要となるほか、多くの薬剤の併用を不可能にすることもあります。そのため、トラニルシプロミンは注意欠陥多動性障害（ADHD）に効果があると報告されていますが、これらの薬剤は小児および青年への使用は推奨されていません。セレギリン（デプレニル）はMAO-Bを選択的に阻害するため、より安全であり、高用量で使用した場合にのみ高血圧クリーゼを引き起こします。この薬剤は、注意欠陥多動性障害とトゥレット症候群の併発に最もよく使用されます。セレギリンは5mg錠で入手可能です。1日の最大投与量は15mgです。この薬剤は朝と午後の2回に分けて服用します。

注意欠陥多動性障害に使用される他のグループの薬剤

気分安定薬（リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸）は、ADHDの中核症状には有益な効果がないようですが、行動の爆発や反復性情動障害には効果がある可能性があります。ベンゾジアゼピン系薬剤とミアンセリンも、他の疾患を伴わない特発性ADHDには効果がありません。

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