新生児の出血性疾患

新生児出血性疾患は新生児期の小児の疾患であり、血液凝固因子の欠乏により出血が増加する症状が現れます。血液凝固因子の活性はビタミン K の含有量に依存します。

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疫学

我が国におけるこの疾患の発生率は0.25～1.5%です。海外では、出産直後のビタミンの非経口投与が臨床に導入されている国では、出血性疾患の発生率は大幅に減少し、0.01%以下となっています。

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新生児出血性疾患の原因は何ですか?

ビタミンKの生物学的役割は、血液凝固因子（プロトロンビン（第II因子）、プロコンベルチン（第VII因子）、抗血友病グロブリンB（第IX因子）、スチュアート・プラウアー因子（第X因子））におけるグルタミン酸残基のγカルボキシル化過程の活性化です。また、抗凝固機構に関与する血漿タンパク質CおよびS、オステオカルシンなどのタンパク質においても活性化します。ビタミンKが欠乏すると、肝臓で不活性なアカルボキシ因子II、VII、IX、X（ビタミンK欠乏により誘導されるタンパク質 - PIVKA）が形成され、カルシウムと結合できなくなり、血液凝固に十分に関与できなくなります。

ビタミンKは胎盤への浸透が非常に低いです。原発性出血性疾患は、胎児のビタミンK含有量が低い（成人の50%を超えない）ことに関連しています。出生後、ビタミンKは母乳を通じて体内にほとんど取り込まれず、生後3～5日目には腸内細菌叢による活発な産生が始まります。

新生児の原発性ビタミン K 欠乏症に寄与する要因: 未熟性、妊婦への間接抗凝固薬、抗けいれん薬、広域スペクトル抗生物質の投与、妊娠中毒症、肝疾患および腸疾患、腸内細菌異常症。

未熟児の場合、子供の肝臓における血液凝固の血漿因子のポリペプチド前駆体 (PPPF) の合成が減少します。

二次性出血性疾患では、肝疾患（肝炎、胆道閉鎖症など）において血液凝固因子（PPPF）の合成が阻害されます。二次性出血性疾患の発症には、長期の経腸栄養、吸収不良症候群、またはビタミンK拮抗薬（クマリンおよびネオジクマリン）の投与によって引き起こされるビタミンK合成の阻害という別の形態もあります。

この場合、血液中のビタミン K 値が非常に低い子供と、PIVKA 値が高い子供が特定されます。

病因

PPPF の合成の阻害および/または凝固 PPPF のグルタミン酸残基のカルボキシル化の阻害は、第 II 因子、第 VII 因子、第 IX 因子および第 X 因子の生成の阻害につながります。これは、プロトロンビン時間 (PT) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) の増加として現れます。

新生児出血性疾患の症状

新生児出血性疾患の初期段階は、生後数日間で血性嘔吐（吐血）、肺出血、腹部臓器および後腹膜腔への出血（特に副腎、肝臓、脾臓への出血が多い）が現れることを特徴とする。新生児出血性疾患は子宮内で発症することもあり、出生時から頭蓋内出血（神経超音波検査による）や皮膚出血が検出されることもある。

典型的な出血性疾患は、授乳中の乳児に典型的に見られ、生後3～5日目に血性嘔吐、下血（腸管出血）、皮膚出血（斑状出血、点状出血）、臍帯脱落時の出血、頭蓋内血腫といった症状を呈します。重度の低酸素症、分娩損傷、ビタミンK欠乏症を患う乳児では、頭蓋内出血、腱膜下出血、内血腫、出血といった形で症状が現れることがあります。

下血のある小児は、腸管における赤血球の破壊が進むことで、高ビリルビン血症を呈することがあります。下血は、胃と十二指腸の粘膜に小さな潰瘍が形成されることで引き起こされます。その主な原因としては、新生児の過剰なグルココルチコイド（出産時のストレスによる）や、胃腸の虚血が挙げられます。胃食道逆流症や消化性食道炎も、下血や血性嘔吐の原因として一定の役割を果たしています。

新生児後期出血性疾患の臨床症状には、頭蓋内出血（50% 以上）、広範囲の皮膚出血、下血、吐血、臍創からの出血、血尿、頭血腫などがあります。

新生児出血性疾患の合併症には、脱力感、顔色の蒼白、多くの場合は正常範囲以下の体温低下、血圧低下などの症状として現れる血液量減少性ショックが含まれます。

分類

この疾患には一次性と二次性があります。新生児の一次性出血性疾患は、胎児のビタミンK含有量が低く、出生後も母乳からの摂取がわずかで、腸内細菌叢によるビタミンKの活発な産生が生後3～5日目に始まることに関連しています。二次性出血性疾患では、新生児の肝疾患、長期の経腸栄養、または吸収不良症候群により、血液凝固因子（PPPF）の合成が阻害されます。

さらに、この病気には、生後 1 ～ 2 日目に出血が現れることを特徴とする早期型、生後 3 ～ 5 日目に出血が現れる古典的な型、および新生児期のどの日でも出血が発生する可能性がある後期型 (多くの場合二次性) があります。

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新生児出血性疾患の診断

新生児出血性疾患の診断では、まず血液凝固時間、出血時間、血小板数を調べます。その後、または同時に、PT、APTT、トロンビン時間（TT）、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット（貧血の検出）を測定します。

出血性疾患は、血液凝固時間の延長を特徴とし、出血時間と血小板数は正常です。PTおよびAPTTの延長とTTの正常化により診断が確定します。

著しい失血により貧血が観察されますが、これは出血後 2 ～ 3 日で完全に現れます。

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鑑別診断

乳児の吐血と下血は、「母体血摂取症候群」と区別する必要があります。この症候群は、生後1日目に嘔吐物または便に血が混じる乳児の3人に1人に発症します。この検査にはAPT検査が用いられます。血の混じった嘔吐物または便を水で薄め、ヘモグロビンを含むピンク色の溶液を得ます。遠心分離後、上澄み液4mlを1%水酸化ナトリウム溶液1mlと混合します。2分後に液体の色が茶色に変化した場合は、ヘモグロビンA（母体血）の存在を示し、ピンク色が維持された場合は、胎児（アルカリ耐性）ヘモグロビンG、つまり乳児の血液の存在を示します。

他の凝固障害（遺伝性）、新生児血小板減少性紫斑病、播種性血管内凝固症候群（DIC症候群）との鑑別診断も行われます。この目的のために、詳細な凝固造影検査と、必要に応じてトロンボエラストグラムが行われます。

新生児に最もよく見られる出血性症候群の臨床検査データ

指標	満期出産児の標準値	出血性 疾患	血友病	血小板減少症	DIC 症候群
凝固時間（バーカー法による）	開始 - 4分 終了 - 4分	拡張	拡張	ノルム	拡張
出血時間	2～4分	ノルム	ノルム	拡張	拡張
血小板数	150～400×10 9 /リットル	ノルム	ノルム	削減	削減
PV	13～16秒	拡張	ノルム	ノルム	拡張
テレビ	10～16秒	ノルム	ノルム	ノルム	拡張
アプト	45～60秒	拡張	拡張	ノルム	拡張
フィブリノーゲン	1.5～3.0g/l	ノルム	ノルム	ノルム	削減
フィブリノーゲン/フィブリン 分解産物（FDP）	0～7 mg/ml	ノルム	ノルム	ノルム	増加

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新生児出血性疾患の治療

ビタミンK3（ビカソル）は、新生児出血性疾患の治療に使用されます。1%溶液を0.1～0.15 ml/kgの割合で1日1回、2～3日間筋肉内投与します。

重度の出血、生命を脅かす出血の場合は、新鮮凍結血漿 10～15 ml/kg または濃縮プロトロンビン複合体製剤 (PP5B) 15～30 U/kg を同時に静脈内ボーラス投与します。

血液量減少性ショックが発生した場合、まず輸液療法（新鮮凍結血漿を20 ml/kgの用量で輸血後）を実施し、必要に応じて赤血球塊を5～10 ml/kgの速度で輸血します。

新生児の出血性疾患はどのように予防するのでしょうか?

予防はすべての新生児に対して行われるわけではなく、ハイリスク群の新生児に対してのみ行われます。これには、未熟児、特に超未熟児、母乳育児が受けられず、経腸栄養を受け、抗生物質を投与されている子どもが含まれます。さらに、重度の周産期低酸素症および窒息、出産外傷、帝王切開後の子ども、低エストロゲン合成を背景とした妊娠中毒症の子ども、母親に肝疾患、腸疾患、腸内細菌叢異常症、腸内細菌叢異常症のある子どもも含まれます。

リスク要因には、母親が妊娠後期にいくつかの薬剤（抗けいれん薬、間接抗凝固薬、広域スペクトル抗生物質、抗結核薬）を服用していることも含まれます。

予防目的では、1% のビカソル溶液を 0.1 ml/kg の割合で 1 ～ 3 日間に 1 回筋肉内に投与します。

米国では、米国小児科学会の推奨により、1960 年以降、ビタミン K (フィトメナジオン) (1 mg) がすべての新生児に筋肉内投与されています。