血液タンパク質の免疫電気泳動

パラプロテインは通常、血清中には存在しません。

免疫グロブリン症、またはガンマグロブリン血症は、ポリクローナルまたはモノクローナル高ガンマグロブリン血症を特徴とする病態の大きなグループを構成します。免疫グロブリンは、2 つの重 (H) 鎖 (分子量 50,000) と 2 つの軽 (L) 鎖 (分子量 25,000) で構成されます。これらの鎖はジスルフィド結合で結合し、ドメイン (H - 4 ドメイン、L - 2 ドメイン) と呼ばれる構造で構成されます。タンパク質分解酵素の作用により、Ig は Fc フラグメントと Fab フラグメントのフラグメントに分割されます。ヒト Ig 重鎖は、ギリシャ語アルファベットの文字 γ、α、μ、δ、ε で指定される 5 つの構造バリアントで表されます。これらは、5 つの Ig クラス (G、A、M、D、E) に対応します。軽鎖は、各クラスの 2 つの Ig タイプに対応する κ (カッパ) と λ (ラムダ) という 2 つの構造的に異なるバリアントで表されます。各免疫グロブリン分子において、重鎖と軽鎖は両方とも同一です。すべての人は、すべてのクラスと両方のタイプの免疫グロブリンを通常持っていますが、それらの相対的な含有量は同じではありません。異なる免疫グロブリンクラス内でも、κ分子とλ分子の比率は同じではありません。免疫グロブリンまたはその断片の比率の異常を検出することは、モノクローナル免疫グロブリン症の診断において重要な役割を果たします。

モノクローナル免疫グロブリン血症（パラプロテイン血症）は、患者の血清および/または尿中に、あらゆる物理化学的および生物学的パラメータにおいて均質な免疫グロブリンまたはその断片が蓄積する症候群です。モノクローナル免疫グロブリン（パラプロテイン、Mタンパク質）は、Bリンパ球（形質細胞）の1つのクローンの分泌産物であるため、1つのクラス（サブクラス）の重鎖、1つのタイプの軽鎖、および同じ構造の可変領域を持つ構造的に均質な分子のプールとなります。モノクローナル免疫グロブリン血症は通常、良性と悪性に分けられます。良性のモノクローナル免疫グロブリン血症では、形質細胞の増殖が（おそらく免疫系によって）制御されているため、臨床症状は現れません。悪性のモノクローナル免疫グロブリン血症では、リンパ球または形質細胞の制御されない増殖が起こり、これが疾患の臨床像を決定します。

モノクローナル免疫グロブリン症の分類

腫瘍クローン性ガンマグロブリン血症のカテゴリー	病理の性質	血清中の病理学的Ig濃度、g/l
B細胞悪性腫瘍	多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症	25以上
	形質細胞腫（孤立性 - 骨および髄外）、リンパ腫、慢性リンパ性白血病、重鎖病	25を大きく下回る
B細胞良性	原因不明の単クローン性ガンマグロブリン血症	25歳未満
免疫不全状態は、免疫システムのT細胞とB細胞の結合のバランスが崩れた状態です。	原発性（ウィスコット・アルドリッチ、ディジョージ、ネセレフ、重症複合免疫不全症候群）	25歳未満
	二次性（加齢に関連、免疫抑制剤の使用が原因、非リンパ系腫瘍性疾患（例：大腸がん、乳がん、前立腺がんなど）に関連する）	2.5未満
免疫不全状態は、免疫システムのT細胞とB細胞の結合のバランスが崩れた状態です。	赤色骨髄移植後の免疫システムの再構築	25歳未満
	初期発生における抗原刺激（子宮内感染）	25歳未満
均一な免疫反応	細菌感染症	25歳未満
	クリオグロブリン血症、SLE、関節リウマチなどの自己免疫疾患。	25歳未満

血清タンパク質の免疫電気泳動により、モノクローナル（病的）IgA、IgM、IgG、H鎖、L鎖、パラプロテインを検出することができます。従来の電気泳動では、性質が不均一な正常Igはγゾーンに位置し、プラトーまたは幅の広いバンドを形成します。モノクローナルIgは均質性が高いため、主にγゾーンに移動し、時折βゾーン、さらにはα領域にも移動し、高いピークまたは明確に区切られたバンド（Mグラジエント）を形成します。

多発性骨髄腫（ルスティツキー・ケーラー病）は、最も一般的なパラプロテイン血症性血芽球症であり、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉芽腫症、急性白血病に劣らず頻繁に検出されます。骨髄腫から分泌される病的Igのクラスとタイプによって、この疾患の免疫化学的変異が決まります。骨髄腫における病的Igのクラスとタイプの頻度は、一般的に健常者における正常Igのクラスとタイプの比率と相関します。

多発性骨髄腫患者の血清中の病的Ig濃度が増加するのに伴い、正常Ig濃度は低下します。総タンパク質含有量は急激に増加し、最大100 g / lに達します。G型骨髄腫における病態活性は、胸骨穿刺における形質細胞数、血清中のクレアチニンおよびカルシウム濃度（カルシウム濃度の上昇は疾患の進行を示す）によって評価されます。A型骨髄腫における疾患進行の評価基準として、Mタンパク質（尿中ではベンス・ジョーンズタンパク質と呼ばれる）の濃度が用いられます。血清および尿中のパラプロテイン濃度は、治療の影響下で疾患の経過中に変化します。

多発性骨髄腫と診断するには、以下の基準を満たす必要があります。

大きなもの基準

1. 生検結果に基づくと形質細胞腫と診断されます。
2. 赤色骨髄中の形質細胞増加症（細胞の 30% 以上）。
3. 血清タンパク質電気泳動におけるモノクローナル（病的）Igピーク：IgGピークが35 g/L以上、IgAピークが20 g/L以上。アミロイドーシスのない患者において、尿電気泳動で1g/日以上のκ鎖およびλ鎖の排泄が検出される。

小さい基準

1. 赤色骨髄中の形質細胞増加症、細胞の10～30%。
2. 血清中のPIgのピーク値は上記に示した量よりも少ないです。
3. 骨溶解性病変。
4. 正常な IgM の濃度は 0.5 g/L 未満、IgA は 1 g/L 未満、IgG は 0.6 g/L 未満です。

多発性骨髄腫を診断するには、少なくとも 1 つの主要基準と 1 つの副次基準、またはポイント 1 と 2 に記載されている基準が必須である 3 つの副次基準が必要です。

骨髄腫の病期を決定するには、腫瘍の損傷の量を反映する Durie-Salmon 標準化システムが使用されます。

すべての骨髄腫グループは、腎機能の状態に応じてサブクラスに分類されます。A群は血清クレアチニン濃度が2mg%（176.8μmol/l）未満、B群は2mg%以上です。骨髄腫疾患では、血清中のβ2ミクログロブリン濃度が高い_（ 6000ng/ml以上）場合、予後不良を示唆します。また、LDH活性の上昇（300IU/l以上、反応温度30℃）、貧血、腎不全、高カルシウム血症、低アルブミン血症、腫瘍容積の増大も予後不良を示唆します。

軽鎖病（ベンス・ジョーンズ骨髄腫）は骨髄腫症例の約20%を占めます。ベンス・ジョーンズ骨髄腫では、遊離軽鎖のみが形成され、尿中に検出されます（ベンス・ジョーンズタンパク質）。血清中に病理学的Ig（M勾配）は認められません。

多発性骨髄腫のステージ

ステージ	基準	腫瘍質量（細胞数）、x10 12 /m 2
私	以下の基準を満たす場合の小骨髄腫： 血液中のヘモグロビン濃度が100g/lを超えている。 血清中の総カルシウム濃度は正常（<3 mmol/l）です。 レントゲン写真で骨の変化は見られず、骨に孤立性形質細胞腫も認められない。 血清中のパラプロテイン濃度が低い（IgG 50 g/l 未満、IgA 30 g/l 未満）。 尿中のL鎖（ベンス・ジョーンズタンパク質）が4g/24時間未満	<0.6
II	中間期骨髄腫（基準はステージIとステージIIIの間）	0.6～1.2
3	以下の基準の 1 つ以上を満たす重症骨髄腫: 血液中のヘモグロビン濃度が85g/l未満である。 血清総カルシウム濃度が12mg%（3mmol/L）を超えている。 広範囲の骨格損傷または重大な骨折。 血清中のパラプロテイン濃度が高い（IgG 70 g/l 以上、IgA 50 g/l 以上）。 尿中のL鎖（ベンスジョーンズタンパク質）が12g/24時間を超える。	>1,2

骨髄腫疾患のまれな免疫化学的変異体には、骨髄腫細胞の細胞質でのみパラプロテインが検出される非分泌型骨髄腫、および二クローン性骨髄腫と M 型骨髄腫が含まれます。

ワルデンシュトレームマクログロブリン血症は、B細胞由来の慢性亜白血病性白血病であり、形態学的にはリンパ球、形質細胞、およびPIgM（マクログロブリン）を合成するすべての移行形態の細胞によって表されます。腫瘍の悪性度は低いです。赤色骨髄では、小型好塩基性リンパ球（形質細胞様リンパ球）の増殖が検出され、肥満細胞の数が増加しています。血清タンパク質の電気泳動図では、βグロブリンまたはγグロブリン領域にM勾配が認められますが、パラタンパク質は電場内で移動せず、その場に留まることがよくあります。免疫化学的には、1種類の軽鎖を持つPIgMです。ワルデンシュトレームマクログロブリン血症の血清中のPIgM濃度は30～79 g / lです。ベンス・ジョーンズ蛋白は患者の55～80%の尿中に検出されます。血中の正常免疫グロブリン濃度は低下します。腎不全を発症することはまれです。

リンパ腫。IgM産生リンパ腫が最も多く報告され、次いでIgG産生パラプロテイン血症リンパ腫が報告されています。IgA産生パラプロテイン血症を伴うリンパ腫は極めて稀です。リンパ腫のほとんどの患者において、正常Ig濃度の低下（通常は軽度）が記録されています。

重鎖病は、免疫グロブリン重鎖のモノクローナル断片を産生するB細胞リンパ腫です。重鎖病は非常にまれです。重鎖病には、α、γ、μ、δの4種類があります。γ重鎖病は通常40歳未満の男性に発生し、肝臓、脾臓、リンパ節の腫大、軟口蓋および舌の腫脹、紅斑、発熱が特徴です。骨破壊は通常発生しません。血清中の病的グロブリン濃度は低く、ESRは正常です。骨髄中には、様々な成熟度のリンパ球系細胞と形質細胞が認められます。この病気は急速に進行し、数ヶ月以内に死亡します。重鎖病は主に高齢者に検出され、最も頻繁には肝脾腫として発現します。腫瘍基質は、様々な成熟度のリンパ球系要素です。δ重鎖病の孤立した症例が報告されており、骨髄腫として発生します。 α重鎖病は最も一般的な病型であり、主に小児および30歳未満の人に発症します。症例の85%は地中海地域で報告されています。血清タンパク質電気泳動図において典型的なM勾配がしばしば欠如するため、血清および尿の免疫電気泳動が本疾患の唯一の診断法です。

反応性パラプロテイン血症は、遺伝的素因がある場合に、細菌やウイルスの感染（肝炎、CMV感染）または寄生虫の侵入（リーシュマニア症、トキソプラズマ症、住血吸虫症）に反応して発症します。この形態のモノクローナル免疫グロブリン症は、臓器移植、細胞増殖抑制薬による治療、遺伝性または後天性の免疫不全症において報告されています。一過性パラプロテイン血症は、血清PIg濃度の低下、尿中のベンス・ジョーンズタンパク質の消失または微量出現を特徴とします。

関連するパラプロテイン血症は、自己免疫疾患、腫瘍、慢性感染症など、免疫機構が病因に関与する多くの疾患に伴って発生します。このような疾患には、ALアミロイドーシスやクリオグロブリン血症などがあります。

特発性パラプロテイン血症は高齢者に発生し、前骨髄腫状態を示唆する場合があります。このような場合、疾患の初期段階を特定し、長期的な動態観察を行うために、徹底的な検査が必要です。

良性パラプロテイン血症の兆候としては、ベンス・ジョーンズ・タンパク質の欠如、正常免疫グロブリン濃度の変化、骨髄穿刺液中の形質細胞数の15%未満、リンパ球数の20%未満、血清パラプロテイン濃度の30g/L未満などが挙げられます。

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