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小児血管腫のプロプラノロール治療における新しい可能性

 
、医療編集者
最後に見直したもの: 18.10.2021
 
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幼児血管腫(IG)は、主に早産および幼児に発生する一般的な良性血管腫瘍であり、主に頭頸部に限局している。用語の幼児の発生率は、異なる著者によると、1.1〜2.6%から10〜12%である。乳児性血管腫は、出生時またはその直後に決定される。幼児血管腫の特徴は、生命の最初の数週間および数ヶ月間に急速に成長する可能性があり、全体的な美容上の欠陥および生命機能の侵害を形成する。

血管腫は、血管異常の大きな群の一部である。この病理学の研究の間、多くの異なる分類が開発されている。この作品は、すべての血管の異常が血管の腫瘍や血管奇形(先天性欠損)に細分化されなければならないそれによれば、血管の異常(ISSVA)の研究のための国際協会が提唱した分類の国際的に認められた実践に基づいています。

小児血管腫は最も一般的な血管腫瘍である。先天性血管腫(HH)は幼児血管腫に類似している。それらの特徴は、しばしば出生時に大きなサイズに達する腫瘍の最大子宮内発育であり、壊死の病巣をすでに始まっている自発的退行の兆候として有することができる。

めったに血管腫瘍が血管腫とkaposhiformnyeの血管内皮腫«タフト»含めるべきでは見られないことで、彼らは、血小板減少症の消費( - バッハ - メリットカサ症候群)と組み合わせることができます。

血管奇形は、通常、出生時に見られないか、または血管腫に対してマスクされる。彼らのために、自発的な回帰も急速な成長も特徴的ではない。増加した病変は、生理的な伸張の期間中に可能である。

その発達において、小児血管腫は4つの段階を経る。第1段階(急速増殖)は急速な成長を特徴とし、次いで腫瘍の増殖が減速し、増殖速度の遅い段階が始まる。安定化段階の間、腫瘍は増殖しないが、浸潤段階の間、それは逆進発達する。

ほとんどの患者では、急速な増殖期は1〜4ヶ月、増殖期は6ヶ月まで、安定期は1年、退縮期は1年まで続きます。

内皮細胞の病理学的増殖は、乳児血管腫の病因に重要な役割を果たす。胚発生過程において、中胚葉から血管および血球が形成される。血管新生血管芽細胞の特異的活性化因子の影響下で中胚葉及び不均一凝縮分化、血管新生グループフォーム:内皮細胞の血管新生外側バンドの細胞、および赤血球を形成 - 内部から。

小児血管腫は、血管芽細胞に由来する。血管腫の細胞は、造血細胞および内皮細胞からのマーカーを発現する。将来的には、分化した血管新生群が一次血管管(脈管形成)に形質転換され、既に形成された脈管が増殖し、閉鎖血管ネットワーク(血管新生)に合併する。正常な血管新生は、出生時に完全に終わり、急速な成長の期間にのみ、補償反応としての特定の疾患および状態(虚血、外傷)および様々な病的状態(例えば、腫瘍)で再開する。

血管新生の調節は - 複雑な多因子性の過程であるが、二つの要因の主要な調節因子を同定することができるように:VEGF - 血管内皮増殖因子、位相及びFRFに依存する - 繊維芽細胞増殖因子、相急速な増殖に上昇し、還元し、次いで完全に消失します安定化と退縮の段階。

症例の85〜90%において、幼児血管腫は、学校時代の発症前に自発的退行を起こすが、退行期には、腫瘍マーカーはアポトーシスマーカーによって決定される。幼児血管腫の発症のメカニズムは明らかではない。それらの減少は、肥満細胞の数の増加およびアポトーシス細胞の数の5倍の増加に関連し、その3分の1は内皮細胞であることが知られている。

乳児血管腫(呼吸器)によるローカリゼーションに生命を脅かすの増殖期への介入を必要とし、地元の合併症(潰瘍と出血)、粗い化粧品の欠陥や心理的外傷の例10から15パーセントで。

これまで、幼児血管腫の治療法は十分に標準化されていました。かなり長くて高用量のグルココルチコイド(プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロン)が使用されていました。ホルモン療法の効果がないため、第二選択薬であるインターフェロンが処方されたが、その効果がなかったビンクリスチンが処方された。

グルココルチコイドは、ステロイドの主な標的である高レベルのVEGFでの早期増殖の段階において特に有効である。それらは、腫瘍の成長を阻害し、腫瘍のサイズを縮小する。安定化と不完全な寛解の頻度は30〜60%に達し、改善の最初の兆候は2〜3週目でのみである。プレドニゾロンの経口投与は、通常、5mg / kgの投与量で6〜9週間投与され、その後2〜3mg / kgの投与量でさらに4週間投与され、次の6週間の受信に交互に投与される。この投与計画のステロイドは、副腎の危機や血管腫の成長の回復を避けるため、徐々にキャンセルされるべきである。

インターフェロンα-2Aまたは2B(1×10 6 - Zh10 6単位/ M2)は、大きな血管腫の早期退縮を誘導する、2-12後の回帰の最初の兆候でコラーゲン産生および塩基性線維芽細胞増殖因子を減少させることによって、内皮細胞および平滑筋細胞、および線維芽細胞の遊走を遮断しますned。治療。

ビンクリスチンの有効性は、1週間に1回0.05〜1mg / m 2の投薬レジメンで100%に近く、治療の3週間後に初期の徴候が現れる。

しかし、標準的な薬物を使用する場合、深刻な副作用がしばしば生じる。プレドニゾロンの治療 - 白内障、閉塞性肥大性心筋症、糖尿病、肝臓の脂肪症; インターフェロン - 発熱、筋肉痛、白血球減少、溶血性貧血、肺炎、間質性腎炎; ビンクリスチン - 便秘、下顎の痛み、末梢神経障害、骨髄毒性。

子どもの血管腫の治療の代替方法は、レーザー手術、硬化剤および塞栓物質、凍結術、手術またはそれらの様々な組み合わせである。しかしながら、これらの場合、所望の結果を達成することは必ずしも可能ではない。

したがって、血圧降下剤として長く知られているプロプラノロールである血管肥厚の有望な薬剤に関する新しい情報が非常に興味深かった。

プロプラノロールは、抗狭心症、降圧作用および抗不整脈作用を有する非選択的β遮断薬である。非選択的βアドレナリン受容体遮断、それは負の変時、dromo-、BATMと変力効果を(心拍数は、減速伝導と興奮を抑制し、心筋の収縮性を減少させ)ています。

長年にわたり、プロプラノロールは、高血圧の治療のための成人だけでなく、先天性心疾患および不整脈の矯正のための心臓病学を有する小児においても使用されてきた。小児の心臓病の治療中、S. Leaute-Labreze博士が率いるBordeaux(フランス)の病院スタッフは、プロプラノロールが血管腫の発症を抑制し、退行を引き起こすことができることを発見しました。組み合わせ病理と子 - 治療プロパノール開始後日に永続的な鼻血管腫と閉塞性HCMは、それは腫瘍が柔らかく、暗くなってきたことが認められました。

血管腫の治療に使用されたコルチコステロイドの投与量は減少したが、腫瘍は減少し続けた。コルチコステロイドによる治療を中止した後、血管腫の成長は再開せず、その表面は14ヶ月目まで完全に平らになった。子供の人生。

右の目を開くことができない頭の右側に局在する小児小児毛細血管腫を患う小児で、同じ病院での第2の観察が行われた。コルチコステロイドによる治療にもかかわらず、腫瘍は増加し続けた。さらに、MRIは、気管および食道の圧迫を引き起こす関節内構造の存在を明らかにした。患者に行われた超音波検査では、2mg / kg /日の用量でプロプラノロールによる治療が開始されたことに関連して、心拍出量の増加が示された。7日後、子供は右目を開けることができ、耳下腺付近の形成が著しく減少した。プレドニゾロンによる治療は第4月までに中止された。子どもの生活、成長の再発は起こらなかった。9月までに 右眼は十分に開いており、重大な視覚障害はなかった。

親から書面による同意が得られた後、プロプラノロールは、重度または奇形の毛細管血管腫を有する9人のより多くの子供に与えられた。治療開始24時間後の全ての患者において、血管腫が赤色から紫色に強く、病変が顕著に軟化することで色の変化が観察された。その後、血管腫は、皮膚の残存性毛細血管拡張を伴ってほぼ平坦になるまで退行を続けた。全身の副作用は報告されていない。

チューリッヒ(スイス)の子供の臨床病院の従業員は、最初の行の血管過形成の治療だけでなく、血行動態に及ぼす影響として、プロプラノロールの有効性について2009年12月に2008年12月からのデータのレトロスペクティブ分析を行いました。評価は、プロプラノロール(2mg / kg /日)による治療に対して、増殖性の問題の血管腫を有する小児の均質な群で実施した。問題の血管腫は血管腫と定義され、必然的に治療の不在下で機能的または美容上の欠陥を伴う。以前のコルチコステロイド療法がなかった場合、完全な2日間の院内試験を受けた9ヶ月齢を超えていない患者をこの試験に含めた。患者の両親は間接目的のために薬物の使用に同意しなければならなかった。プロプラノロールによる治療に加えて、代替療法または補助療法は行われていない(2人の乳児は以前はレーザー治療をうまく受けておらず、腫瘍の大きさは増大し続けていた)。

結果は、超音波および必要に応じて眼科検査により、視覚アナログスケール(VAS)を用いた写真から推定した。治療の感受性および血行力学的パラメーターは、固定時間で長期間治療の開始から記録された。研究には25人の子供が含まれていた(平均年齢3.6(1.5-9.1)ヶ月)。平均経過観察時間は14(9-20)ヶ月であった。14人の患者が平均年齢14.3(11.4-22.1)ヶ月で治療を完了した。平均治療期間は10.5(7.5-16)ヶ月であった。7ヵ月後の全患者。そして量の過形成の有意な低下(最大 - VASオン10) - 私たちは(9 VASまで)色強度血管腫の有意な減少を観察しました。病変部の厚さは、治療の開始時および1月に、超音波を検出し14の平均(7-28)および10mMそれぞれ(5-23)mmでした。眼周囲部位の病変を有する小児では、乱視および弱視が8週間以内に排除された。薬物の全体的な忍容性は良好であり、血行力学的変化は認められなかった。全体として、プロプラノロールによる治療中の有害事象は、コルチコステロイドおよびインターフェロン(25%の確率で開発痙性両側麻痺)の深刻な副作用と比較して非常に小さいです。そこに深いと浅血管腫の間の感受性に有意差はなかったが、それは深い血管腫が完全に消滅する可能性が高い一方、表面的血管腫は、皮膚のteleangiektazicheskieの変更を残していること、特定の印象を作成します。

治療を受けた14人の患者のうちの2人において、治療の中止後8週間に若干の再増殖および過形成の黒化が観察された。これらの患者は、プロプラノロール11および8.5ヶ月の治療を再割り当てした。それぞれ成功した結果を得た。明らかに、約20〜40%の症例で再発が発生した。治療を中止した後の血管腫の繰り返し成長は、12-14ヶ月を超える児、すなわち過形成の増殖が完了したと考えられる時期にも観察されたことは注目に値する。この予想外の現象は、プロプラノロールが血管腫の自然発症を阻害することを示している可能性がある。治療中止後の成長の再開の可能性を示す兆候はまだ分かっていない。しかし、血管腫の再発は通常容易に起こり、患者は反復治療にうまく反応する。

選択の厳密な基準は、異なる年齢の患者の血管腫の段階と流行が異なり、プロプラノロールとともに代替療法を受けた患者のグループを記述したスイスの医師の研究とは異なっていた。プロプラノロールの優れた効果および良好な耐容性が確認され、それを小児血管腫の治療のための第一選択薬として使用することが示唆された。

J. Goswamy et al。1-9週の平均年齢4.5ヶ月の12人の小児(9人の女児)におけるプロプラノロール(2mg / kg /日、3回に分けた)の使用を報告した。以前はコルチコステロイドで第一選択薬として治療されていた(平均4週間)。プロプラノロールの治療に副作用はなく、1人の患者の一時的な徐脈を除き、それ自体は消失した。著者らはプロプラノロールが第一選択薬として幼児血管腫の治療に好ましい選択肢であると考えている。

同様の結果が、YBJin et al。平均年齢3.7ヵ月(1.1〜9.2ヵ月)の78人の小児血管腫の治療薬として、プロプラノロールを第一選択薬として使用することについての前向き研究であった。治療は平均7.6ヶ月(2.1-18ヶ月)持続した。1週間の治療後、88.5%の症例および1ヶ月後に血管腫の退行が観察された。 - 98.7%。治療前に、血管腫の潰瘍化が14人の患者で生じたが、2ヶ月後に発生した。プロプラノロールによる治療。プロプラノールの副作用は15.4%であり、治療終了後の血管腫の再発は35.9%であった。

A.Zvulunov et al。治療propronololomの結果を報告した(2.1ミリグラム/ kg /日、1-8ヶ月間1.5〜3 / kg /日の範囲、3.6ヶ月の平均。)42人の病気の子供(年齢7〜12ヶ月)、増殖後期に血管腫にかかった。治療の結果としての血管腫の視覚スケールの指数は、6.8から2.6に減少した(p <0.001)。治療前には、この指標の値は1ヶ月間で0.4%減少し、プロプラノロール治療では0.9%減少した(p <0.001)。副作用は軽度であり、4人の患者で観察された:2人は一時的な睡眠障害、1人は一時的な呼吸困難、1人は眠気があった。いずれの場合も、プロプラノロールによる治療を中断する必要はなかった。これらの結果に基づいて、著者はプロプラノロールは血管腫の治療に一意に効果的であり、乳児血管腫だけでなく、増殖の治療のための第一選択薬としてだけでなく、postproliferativnoy相に推奨できるという合理的な結論を作ります。

従って、文献によれば、3年間の幼児血管腫におけるプロプラノロールの使用の結果は、以前に使用されたプレドニゾロン、インターフェロン、ビンクリスチンよりもこの薬物の明白な利点を示している:

  • 成長だけでなく、腫瘍の大きさの減少も100%の結果である。
  • 治療の最初の日に早期に改善の最初の徴候(腫瘍の色と密度の変化);
  • 幼児血管腫の自然経過の時間経過の有意な減少;
  • グルココルチコイドの相殺の可能性;
  • より少ない治療期間;
  • 稀で再発性の再発;
  • 少ない数と容易な副作用;
  • 薬の安さ;
  • 多方向の作用メカニズム。

プロプラノロールの作用機序をより詳細に検討する。プロプラノロールは、血管腫の血管の狭窄を引き起こす。よく知られているように、それは、β2-アドレナリン受容体を活性化することにより、自律神経系の神経伝達物質のベータアドレナリン受容体を活性化することにより、血管収縮を引き起こす可能性がアドレナリン、または血管拡張によって演奏の中で重要な役割様々な内因性の要因によって規制されています。酸素と二酸化炭素の分圧に応じて、血管の色調はそれに応じて増減される。また、トーンが規制され、いずれかの容器(エンドセリン-1、アンギオテンシンII、バソプレシン)、またはそれらを拡大(プロスタサイクリン、一酸化窒素およびドーパミン)を収縮他のメディエーター。

生化学送信信号のカスケードによって媒介されるβ2 - アドレナリン受容体の活性化によって引き起こさアドレナリンの効果を血管拡張。アドレナリン活性化β2受容体は、内皮細胞においてGsタンパク質と相互作用する。受容体との相互作用におけるこの三量体GTP結合タンパク質は、サブユニットは、膜酵素アデニル酸シクラーゼと相互作用し、GTPのGDPの交換が活性化され、そしてベータ - ガンマサブユニット(これは固有の活性を有することができる)サブユニット、で分解する。アデニル酸シクラーゼは、セカンドメッセンジャーとして機能し、プロテインキナーゼA(cAMP依存性キナーゼA)を活性化サイクリックAMP(cAMPの)へのATPの変換を触媒します。活性化されたA-キナーゼの触媒サブユニットは、その基質である様々なタンパク質をリン酸化する。これは、ATPから特定のアミノ酸残基(シリーズまたはスレオニン)にリン酸基を転移させる。内皮細胞において、キナーゼは、NO産生および放出を増加させないように導くNOシンターゼを刺激しない活性化されました。NOは、平滑筋細胞に拡散し、今度は、環状グアノシン一リン酸(cGMP)の形成を触媒する可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化します。最後ミオシンのリン酸化を介して血管の弛緩を誘発するタンパク質キナーゼGは、活性化させます。

プロプラノロールは、β2-アドレナリン受容体を遮断することによってアドレナリンの血管拡張作用を阻害する。血管の狭窄の結果、腫瘍の血流が減少し、腫瘍の色が変化し、その強度は治療開始後1〜3日になる(より軽い)。

  1. 血管拡張。血管緊張調節、β-アドレナリン作動性アゴニストは、NO放出を通じて血管拡張を引き起こす。対照的に、プロプラノロールなどのβ-アドレナリン作動性アンタゴニストは、血管収縮を引き起こす(合成を阻害し、NOを放出する)。
  2. 血管新生。β-アドレナリンアゴニストは、それが増加し、血管新生を伴う、血管新生促進因子(増殖因子(VEGFおよびbFGF)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP-2及びMMP-9))の合成を刺激し、血管新生促進カスケード(ERK / MAPK)を活性化します。プロプラノロールは、血管新生促進タンパク質のレベルを低下させ、血管新生の減少を伴うERK / MAPKのカスケードを阻害します。
  3. アポトーシス。β-アドレナリン作動性アゴニストは、srcとのアポトーシスを阻害する。対照的に、β遮断薬はアポトーシスを示す。

プロプラノロールはまた、VEGFの発現を低下させる。血管腫形成の増殖期にコラゲナーゼIV、血管新生促進因子、血管内皮増殖因子(VEGF)および、より少ない程度に、線維芽細胞増殖因子を増加させます。血管腫の退縮により、それらの形成が減少する。メタロプロテイナーゼ(TIMP)の組織インヒビターのみ血管腫の退縮の相で発現されます。低酸素症が原因の転写因子の増加にVEGF発現を増加させる場合、低酸素誘導HIF-ラ:酸素欠乏は、HIF-ラ活性形態での細胞内濃度を増加につながります。HIF-LAはVEGF遺伝子の転写、内皮細胞の増殖の増加をもたらし、細胞外マトリックス分化コーディネーション血管細胞(内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞)および血管新生の再編成に必要な分泌プロテアーゼ(メタロプロテアーゼ)を、周囲を誘導します。新たに形成された血管は、HIF-ラレベルの活性型及びVEGFのその後の発現の低下につながる、酸素の送達を増加させます。酸素分圧を変更する場合、結果として、血管新生の調節の生理学的機構があります。

重要なことは、VEGFの発現は、だけでなく、アドレナリン作動性刺激によってだけではなく、(HIF-ラの支援を受けて)酸素分圧を制御しています。これは、アドレナリンやノルアドレナリンがVEGFの発現を誘導することができることが示されました。Srcは、 - 細胞外シグナル依存性キナーゼ(ERK)/ mitogenstimuliruemyhプロテインキナーゼ(MAPK)のシグナル伝達カスケードに関与する細胞質チロシンキナーゼのファミリーに属するタンパク質キナーゼAのメディエーターです。ERK、及びMAPKは、セリン/トレオニンキナーゼは、細胞増殖の制御に関与する多くの遺伝子の発現を調節する核転写因子をリン酸化しています。VEGF自体は、少なくとも部分的にERK / MAPKカスケードの活性化によって引き起こされ、血管新生促進効果を有します。及びVEGFの放出の誘導(おそらくSRC、非細胞受容体によって)シグナル伝達経路ERK / MAPKの活性を増加させる、それ自体はERK / MAPKのカスケードを活性化することができる。したがって、内皮細胞のβ2 - アドレナリン受容体の増殖を刺激するときには、2つの異なるメカニズムによって活性化することができます。したがって、VEGFの発現を低下させるようプロプラノロールなどのベータ遮断薬は、血管新生を阻害します。内皮細胞増殖性障害は、血管腫の病因において重要であることを考慮し、βブロッカーのVEGF活性を阻害する能力は、血管腫の増殖に対するそれらの顕著な効果によって説明することができます。コルチコステロイドは、まだ血管腫の治療のために使用されるため、同様の効果が見られたことは興味深いです。

ベータブロッカーの別の特徴は、細胞外マトリックスタンパク質の分解および形質転換を触媒する可溶性および膜結合型プロテイナーゼに関連するマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の活性に対する効果である。それらは、細胞増殖、それらの遊走および接着、胚形成、創傷治癒および腫瘍増殖および転移に関与する血管新生プロセスなどの生理学的および病態生理学的過程において重要な役割を果たす。生理学的条件下で、MMP活性は、転写、不活性前駆体(サイモゲン)の活性化、細胞外マトリックス成分との相互作用、およびTIMPなどの内因性阻害剤による阻害などの様々なレベルで調節される。

増殖期に血管腫を有する小児では、血液および組織サンプル中のイソ酵素MMP-2およびMMP-9のレベルの上昇が明らかになった。MMP-9は、内皮細胞の移動および尿細管形成(血管新生の初期段階)に関与する。MMP-9の阻害は、ヒト微小血管の内皮細胞の血管新生を遅らせることが示されている。

MMP-9およびMMP-2の発現がβ-アドレナリン受容体によって調節されるという証拠がある。アゴニスト(エピネフリンおよびノルエピネフリン)によって引き起こされるMMP-2およびMMP-9の増加した発現は、プロプラノロールによって阻害される。MMP-9のプロプラノロール発現の減少は、プロプラノロールの抗血管形成効果のメカニズムである内皮細胞の細管形成の阻害をもたらす。

アポトーシスのプロセスは、リンパ腫2(bcl-2)のB細胞ファミリーの多数のカプサ、プロカセラーゼおよびタンパク質によって調節される。血管腫の増殖期に低レベルのアポトーシスが観察される。しかし、退行期では、アポトーシスの頻度は5倍に増加し、アポトーシスを抑制するbcl-2タンパク質の発現は並行して減少する。プロプラノロールによるβ-アドレナリン作動性受容体の遮断は、内皮細胞または膵臓癌細胞において、様々な細胞においてアポトーシスを誘導することができる。興味深いことに、β1選択的ブロッカーメトプロロールは、顕著なアポトーシス効果を示さず、β2選択的ブロッカーブトキサミンはプロプラノロールと比較してアポトーシスを強く誘導する。その結果、アポトーシスの誘導は、子供の血管腫に対するプロプラノロールの治療作用のための別の可能性のあるメカニズムであり得る。

プロプラノロールの利点はすべて、どのような治療法と同様に、副作用である副作用がないわけではありません。これはよく知られている徐脈、低血圧、AVブロック、気管支痙攣(通常はアトピー性小児)、レイノー症候群、めったに皮膚アレルギー反応ではありません。

そのような違反が最初に存在する場合、これはプロプラノロールの予約に対する禁忌である。したがって、この薬剤で治療を開始する前に患者を注意深く選択する必要があります。ベビーブロッカーの使用は、新生児が牛乳摂取量の最適レベルに徐々に到達し、自発的低血糖を発症する可能性が高い生涯の最初の週には避けるべきです。治療を受けている血管腫の殆どの乳児は年齢が高く、十分な栄養状態を有する。

プロプラノロールは、8 / kg /日の用量での種々の適応症(高血圧症、先天性心臓欠陥、上室性頻拍、細長いQT間隔症候群、甲状腺機能亢進症)のために幼児に使用されます。血管腫のプロプラノロールの治療では、このような重大な臨床的意義を持っていませんが、血管腫の治療にプロプラノロールを持つすべての乳児の注意深い監視と監視の必要性を指摘低血圧、徐脈や洞低血糖症、などの合併症を観察しました。プロプラノロールの可能性のあるバンジー効果は、以前、このようなインターフェロンなどの抗血管新生薬を使用し、深刻な副作用(痙性両側麻痺)と比較して非常に最小限の臨床的意義です。コルチコステロイド療法の望ましくない効果もよく知られている。

提案されているプロプラノロールの投薬レジメンは2-3mg / kgで2-3回の投与であり、患者の個々の特徴を考慮していない。プロプラノロールの生体内変化の程度は、異なる患者では著しく異なり、これに関連して、同じ用量の薬物を投与した場合、互いに10〜20倍異なる濃度が得られる。これは、プロポラノロールが遺伝子多型を有するシトクロムB-450アイソザイムCYP2D6の関与により代謝されるためである。全集団は、低速、高速および正常の代謝体に分けられる。CYP2D6遺伝子の突然変異の結果は、この酵素の合成の欠如、不完全なタンパク質欠損活性の合成または活性の低下であり得る。さまざまな民族間の遅い代謝拮抗剤の流行は大きく異なります。ロシア人を含むヨーロッパの人口には5〜10%の人がいることが知られています。

遅い代謝の臨床的意義 - プロプラノロールの通常の治療用量に割り当てられた効果を高めるにし、はるかに頻繁に早期(によるクリアランスの減少)、例えば低血圧、徐脈、AVブロック及び気管支痙攣などの副作用の開発。

CYP2D6の迅速な代謝物質は、CYP2D6遺伝子の倍増(複製)である変異対立遺伝子のキャリアである。

そのような患者では、生体内変換の促進および薬物の除去による治療効果の低下が予想されるので、プロプラノロールは、3mg / kg以上の高用量で1日に4回投与されるべきである。

しかし、プロプラノロール代謝の長い期間のための正常なレベルでそのアプリケーションは、その消失半減期の増加を伴う薬剤の生体内変化の減少につながります。したがって、薬物の投与頻度を減少させるか、または用量を初期用量の1 / 4-1 / 2に減少させるべきである。したがって、プロプラノロールは、プロプラノロールの用量およびその治療効果を最適化するために、患者に与えられた適切な投与計画を選択するために、プロプラノロールの、遅い迅速かつ正常な代謝を持つ人々のグループを識別しますCYP2D6の初期活性を、決定し処方する前に、乳児血管腫の患者に適切であろう。同時に、シトクロムP450アイソザイムを決定不可能周波数を1日2回を受けると、心拍数、血圧、または任意の他の副作用の顕著な変化が存在しない場合に、1 10mg / kgの開始用量でプロプラノロールを用いた治療を開始することができるそれを上げます2mg / kgの推奨レベルは1日3回。

上記を踏まえて、著者らは、プロプラノロールを処方された患者をモニタリングするための以下の戦術を示唆している。

プロプラノロールを処方した後の最初の6時間で、血圧および脈拍を毎時監視する。副作用がなければ、小児は自宅療養のために解放され、10日後、そして1ヶ月に1回検査され、薬物の忍容性を評価する。この場合、血圧と脈拍、体重(線量調整用)が測定されます。可能であれば、腫瘍の超音波測定を治療の60日目に行う。各訪問において、腫瘍が撮影される。定期的なセンチメートルのテープも腫瘍を測定するために使用することができます。

小児血管腫の治療のためのプロプラノロールの使用に関する臨床研究は、RCCH(モスクワ)で行われた。

この研究の目的は、兆候を決定し、治療計画を立て、麻薬血管腫による血管新生遮断薬の治療のための薬剤療法および有効性基準をモニターすることであった。

増殖期の幼児血管腫を有する患者を選択した(2ヶ月から1.5歳までの45人の患者)。この研究には、ベータ遮断薬の使用を禁忌とする患者は含まれていませんでした。

試験に参加したすべての患者は、6ヶ月間プロプラノロールを処方された。開始用量は1mg / kg /日である。検出不可能な腫瘍退行を伴って、用量を3mg / kg /日に増やし、またはプレドニゾロンをさらに処方し、1年以上の患者では血管内閉塞を行った。

治療が始まる前に、現地状況と撮影の詳細な説明が行われました。7日間の治療の予約後、毎日、次いで1ヶ月に1回、地方の地位を評価した。

処置の任命前に患者の治療の安全性を決定するために、心拍数および房室伝導の評価を伴う心電図検査を行った。最初の7日間。心拍数を毎日測定し、7日目に心電図検査(以下、毎月)を実施した。10歳以上の患者も、動脈血圧および外的呼吸機能についてモニターされた。

徐脈、房室遮断、動脈低血圧および気管支閉塞の発症により、治療は中止された。

結果は、腫瘍の表面における栄養障害の治癒および負の臨床的動態の欠如と同様に、成長を停止し、血管腫のサイズを縮小し、その密度および輝度を低下させることによって評価した。

6カ月間の治療は10人の患者で完了し、6人の患者は副作用のために治療を中止し、29人は治療を継続した。治療を完了したすべての患者は血管腫の完全な退行を示したが、3人の患者はプロプラノロールの投与量の増加を必要とし、1人は血管内閉塞を有した。継続的治療では、血管腫は回帰の異なる段階にあるが、退行率は様々である。用量漸増propronalola(10人の患者)、宛先kortikosterioidov(3人の患者)及び血管内の閉塞(患者5名)を含む他の治療法を、追加:11人の患者では、補正は、治療を必要とすることは十分ではありません。

我々の研究の結果、プロプラノロールは乳児血管腫の治療において効果的かつ十分に安全であり、第一選択製剤として使用できると結論付けることができる。血管腫の増殖に対するプロプラノロールの顕著な治療効果は、血管収縮、血管新生の阻害、およびアポトーシスの誘発の3つの分子機構に起因する可能性がある。早期(血管腫による表面の色の変化)、中間(血管腫の成長の停止)および後期(腫瘍の退行)のすべての段階に関与することができる。アポトーシスは、必ずしも血管腫の完全な退行につながるとは限らず、プロプラノロールによる治療の中止後に、その成長を再開することができる。治療は、血管腫の増殖期の完了まで続くべきである。各患者の最適投与のためのプロトコールを開発するためには、さらなる研究が必要である。

教授 Yu。A. Polyaev、prof。S. S. Postnikov、Cand。ハニー 科学AA Mylnikov、Cand。ハニー R.V. Garbuzov、A.G.Narbutov。プロポラノールの助けを借りて幼児血管腫の治療における新しい可能性//実践医学。8(64)2012年12月/第1巻

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