双極性感情障害-治療

双極性障害の治療は主に、リチウム、カルバマゼピン、バルプロ酸などの気分安定剤で行われます。

しかし、時には比較的新しい薬剤、例えばオランザピン、リスペリドン、ラモトリギン、ガバペンチン、カルシウム拮抗薬などに頼ることもあります。治療にはいくつかの段階があります。「急性」安定化期（躁病エピソードの抑制、場合によっては複数の薬剤の併用）と安定化期、そして新たなエピソードの再発を防ぐための長期予防療法期です。

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リチウム製剤

リチウムは医療用途として長い歴史を持ち、様々な症状に対して様々な効果を試みてきました。1900年代初頭、リチウムは市販の「万能薬」として広く使用されていました。リチウム含有製剤は、一般的な倦怠感からあらゆる種類の「神経系機能障害」に至るまで、幅広い症状に推奨されていました。リチウムは痛風の治療にも使用され、1940年代には食塩の代替品としても使用されていました。1949年、ケイドは「精神病性興奮」と名付けた症状の治療にリチウムを用いることで成功を収めました。この発見は、当時事実上治療法がなかった双極性障害の治療に革命をもたらす可能性がありました。しかし、FDAが急性躁病の治療にリチウムを承認したのは1970年になってからでした。数多くの二重盲検プラセボ対照試験において、リチウムは急性躁病患者の70～80%に有効であることが示されています。しかし、最近の研究では、リチウムの効果は低いことが示されています。これは、治療抵抗性患者や混合躁病患者の割合が高く、リチウム単剤療法の効果が薄いことが原因と考えられます。それでもなお、リチウムは正胸腺薬群の中で最も研究されている薬剤です。

リチウムは双極性感情障害の治療および予防に用いられます。プラセボ対照試験では、リチウム製剤を長期投与した場合、約70%の患者において感情エピソードの回数と強度が減少したことが示されています。予防目的でリチウムの服用を急に中止した患者の約50%は、5ヶ月以内に再発を経験します。リチウムをより緩やかに中止した場合、再発率は94%（5年間）から53%に減少します。

患者の個々の特性から、リチウムの効果を予測することができます。例えば、古典的（「純粋」）躁病では、混合性躁病や不快躁病に比べて、リチウムの効果ははるかに高くなります。一方、短い（急速な）サイクルがある場合、リチウムの効果は低下します。短いサイクルのない双極性感情障害の患者では、リチウム製剤によって症状が改善しますが、短いサイクルのある患者では、改善率はわずか18～25%です。向精神薬の同時乱用はリチウムの効果が低いことを予測させますが、過去にこれらの薬剤が効果を発揮しなかったとしても、新たな使用を試みて効果がないとは限らないのです。

リチウムは他の向精神薬の中でも治療係数が最も低いものの、多くの双極性障害患者に効果的に使用されています。血漿中のリチウム治療濃度は通常0.6～1.2 mEq/Lですが、若年患者にはより高い濃度、高齢患者にはより低い濃度が必要な場合があります。リチウムの最も一般的な副作用は、のどの渇き、多尿、記憶喪失、振戦、体重増加、眠気、疲労、下痢などです。以下の副作用は、薬剤の投与を中止する最も一般的な理由です（頻度の高い順）。記憶喪失、体重増加、振戦および協調運動障害、多尿、眠気、疲労。リチウムによる振戦はカフェインによって悪化することがあるため、患者にその旨を伝える必要があります。振戦は通常、β遮断薬によって十分に緩和されます。リチウムは、胃腸の副作用（吐き気や軟便など）を引き起こす可能性があり、乾癬やニキビを悪化させる可能性があります。さらに、リチウムは良性顆粒球増多症を引き起こすことがよくあります。リチウム治療中は甲状腺機能が障害される可能性があり、臨床的に明らかな甲状腺機能低下症が5%の症例で、TSH値の上昇が30%の症例で認められます。抗甲状腺自己抗体の力価上昇は、15～30%の患者で認められます。リチウム治療中に副甲状腺機能亢進症が発生することもありますが、甲状腺機能低下症よりもはるかに低い頻度です。

リチウムは遠位尿細管および集合管における水の再吸収を減少させ、腎濃縮機能の低下と多尿を招きます。その結果、多飲症や（糖分を含む炭酸飲料やジュースを摂取した場合）体重増加が起こります。しかしながら、治療用量のリチウムが不可逆的な腎機能障害を引き起こすという説得力のある証拠はありません。

リチウムは心臓に作用し、T波の平坦化および逆転、徐脈、洞結節の再分極期間の延長を引き起こします。現在、心血管系への副作用が少ない他の正常胸腺機能亢進薬が存在するため、洞性徐脈または洞結節の筋力低下を有する患者は、リチウム製剤の使用を控えるか、極めて慎重に使用する必要があります。

標準的なリチウム製剤（エスカライト、リトネート、リソタブなど）に加えて、放出制御型（エスカライトCRなど）または徐放型（リソビッド）の剤形が現在製造されています。これらの製剤には炭酸リチウムが含まれています。ただし、クエン酸リチウムはシロップ（シバライトS）の形でも製造されています。この場合、炭酸リチウム300 mgまたはクエン酸リチウム5 mlには8 mEqのリチウムが含まれています。リチウムは経口摂取すると完全に吸収され、血漿中の最高濃度は1～1.5時間後（標準製剤使用時）または4～4.5時間後（放出制御型および徐放型使用時）に達します。リチウムは主に腎臓から排泄されます。半減期は18～24時間です。

非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリンとスリンダクを除き、血漿リチウム濃度を上昇させる可能性があります。利尿薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害薬も、腎臓からのナトリウム排泄を増加させ、それによってリチウム排泄を減少させることで、血清リチウム濃度を上昇させる可能性があります。

急性躁病におけるリチウム製剤の使用

リチウムは躁病の治療に今でも広く使用されていますが、効果が現れるまでに 5 ～ 10 日かかるため、追加治療が必要になることがよくあります。リチウムを処方する前に、心電図、腎機能検査、甲状腺機能検査が必要です。リチウムには催奇形性があるため、生殖機能が正常な女性は妊娠検査も受けるべきです。リチウム療法は通常、1 日 600 ～ 1,200 mg の用量で開始し、数回に分けて投与します。ほとんどの患者では、1 日 1,200 ～ 1,800 mg の用量で血漿リチウム治療濃度 (0.8 ～ 1.2 mEq/L) が達成されます。リチウム濃度は、滴定期間中、4 ～ 5 日ごとに測定されます。血清リチウム治療濃度を達成するために必要なリチウム投与量を決定するためのさまざまな方法が開発されています。その 1 つでは、血清リチウム濃度を治療開始から 24 時間後に測定し、もう 1 つでは、12 時間後、24 時間後、36 時間後に測定します。 3つ目によると、治療開始後4時間で2回の採血と尿サンプルを採取し、クレアチニンクリアランスを推定する必要があります。さまざまな方法があるにもかかわらず、多くの臨床医は依然として治療効果と副作用を考慮しながら経験的に投与量を選択します。血清中の薬剤濃度は通常、最後の投与から12時間後に推定されます。長期のリチウム療法を背景に患者の状態が安定している場合は、リチウム濃度、腎臓機能、甲状腺機能は通常6〜12か月に1回検査されます。エスカライト、リソネート、リソタブ、リトバイドの錠剤1錠には300mgの薬剤が含まれており、エスカライトCRの錠剤1錠には450mgが含まれています。液体薬剤シバリットS 5mlは炭酸リチウム300mgに相当します。

リチウムの毒性作用は、特に高齢患者において、通常は治療効果とみなされる濃度でも発現する可能性がある。中毒の最初の兆候は、運動失調、広範囲振戦、構音障害である。リチウム濃度の上昇は、より深刻な結果、すなわち昏睡、線維束性収縮、ミオクローヌスを含む意識の変化または低下を引き起こす可能性があり、死亡することもある。血清リチウム濃度の上昇に寄与する中毒の危険因子には、大量摂取、クリアランスの低下（腎障害、他の薬剤との相互作用、減塩食による）、分布容積の減少（脱水）などがある。リチウムの毒性作用に対する身体の感受性を高める要因には、老齢、身体疾患または神経疾患などがある。軽度の毒性作用の場合、治療は薬剤の投与を中止し、十分な水分補給を確保することで構成される。より重篤な症例では、リチウムを除去するために強制利尿が用いられ、生命を脅かす症例では血液透析が用いられる。リチウムの過剰摂取が疑われる場合は、少なくとも4時間の間隔をあけて血漿中リチウム濃度を2回以上測定し、2回目の測定値は1回目の測定値よりも低い値を示す必要があります。ただし、抗コリン薬を服用している場合は、消化管運動の抑制によりリチウムの吸収が遅くなるため、濃度がピークに達するまでに多少の遅れが生じることがあります。

以前は、妊娠中にリチウムを服用すると、胎児にエプスタイン奇形が発生するリスクが大幅に高まると考えられていました。しかし、最近の研究では、このリスクは以前考えられていたよりも低いことが示されています。妊娠中に向精神薬を処方する前に、考えられるベネフィットとリスクを慎重に比較検討する必要があります。妊娠中のリチウムは、カルバマゼピンやバルプロ酸よりも胎児にとって安全であるように思われることに留意する必要があります。分布容積が増加するため、妊娠中は通常、リチウムの用量が増加します。分娩には体液量の大きな変動が伴うため、適切な用量調整が必要です。多くの医師は、産後に再発するリスクが高いため、双極性障害の妊婦には、予定分娩の直前に予防的リチウム治療を処方します。

バルプロ酸

双極性障害の治療には、バルプロ酸（デパコート）、カルバマゼピン（テグレトール）、ラモトリギン（ラミクタール）、ガバペンチン（ニューロンチン）、クロナゼパムなど、多くの抗てんかん薬が有効であることが証明されています。バルプロ酸は現在、双極性障害の急性躁病の治療薬としてFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けています。ムニエが抗てんかん作用を発見する以前は、バルプロ酸は薬剤の溶媒として使われていました。3年後の1966年、ランバートが初めて双極性障害における有効性を報告しました。米国で双極性障害の治療に最も多く使用されている薬剤は、ジバルプロエクスナトリウム（デパコート）で、これはバルプロ酸ナトリウムとバルプロ酸を1:1の比率で含有しています。この薬剤は腸溶性コーティングされています。バルプロ酸は純粋な形（デパキン）でも入手可能ですが、この薬はジバルプロエックスナトリウムよりも胃腸管からの副作用を引き起こす可能性が高くなります。

バルプロ酸は経口投与後、ほぼ完全に吸収されます。最高濃度は、バルプロ酸を服用後1～4時間、ジバルプロエックスナトリウムを服用後約3～4時間で到達します。小さな粒子をシェルで包んだジバルプロエックスナトリウムカプセル（「スプリンクル」）を使用した場合、最高濃度は約1.5時間後に到達します。食物摂取もバルプロ酸の吸収を遅らせます。血清中濃度が40μg/mlの場合、バルプロ酸の90%が血漿タンパク質に結合しますが、130μg/mlの場合、血漿タンパク質に結合するのはわずか82%です。慢性肝疾患、腎疾患、および高齢者では、バルプロ酸とタンパク質の結合が低下します。一部の薬剤（例：アスピリン）は、バルプロ酸をタンパク質結合から置換する可能性があります。この薬剤は主に肝臓で代謝されるため、肝障害があるとバルプロ酸の排泄が制限され、投与量を減らす必要があります。バルプロ酸の半減期は6～16時間です。バルプロ酸の治療効果は、GABA作動性神経伝達の増強、神経膜のナトリウムまたはカリウムチャネルにおけるイオン電流の変化、ドーパミン循環の減少、グルタミン酸NMDA受容体関連チャネルを介したイオン電流の減少など、様々なメカニズムと関連付けられています。

対照試験では、急性躁病においてバルプロ酸がプラセボより優れ、リチウムより非劣性であることが示されています。3週間の二重盲検プラセボ対照試験では、リチウムに反応しない、または忍容性が不良であった急性躁病患者において、バルプロ酸の有効性が実証されました。バルプロ酸とリチウムの有効性を比較した別の二重盲検プラセボ対照試験でも同様の結果が得られました。この試験では、躁病（研究診断基準による）の入院患者に対し、プラセボ、バルプロ酸（初回投与量250mg、その後2500mg/日に増量）、または炭酸リチウムが処方されました。試験開始7日目、14日目、21日目におけるバルプロ酸の平均投与量はそれぞれ1116、1683、2006mg/日、リチウムの投与量はそれぞれ1312、1869、1984mg/日でした。結果は、バルプロ酸がプラセボよりも有効性が高く、リチウムと同等であることを示しました。

急性躁病においてより迅速な効果を得るために、20mg/kgの負荷量（飽和量）から治療を開始することができます。小規模なオープン試験では、この方法により忍容性に優れた患者の53%に有意な改善が見られました。この方法を用いると、ハロペリドールと同程度の速さで効果が発現します。この迅速な反応により、同じ薬剤を急性期治療と予防の両方に使用することができます。

双極性障害の予防的治療におけるバルプロ酸の有効性に関する前向きプラセボ対照試験はまだ実施されていない。オープン試験の結果は、バルプロ酸が長期治療に有効であり、感情エピソードの回数と強度を軽減することを示している。短期サイクルの双極性障害I型またはII型患者101名を含む前向きオープン試験では、急性躁状態および混合状態の治療と予防療法の両方で、バルプロ酸は症例の87％に有効であった。他の多くの正気分安定薬と同様に、バルプロ酸はうつ病エピソードよりも躁状態および混合エピソードの予防に効果的である。4件のオープン試験の結果によると、うつ病エピソードを有する195名の患者のうち、バルプロ酸による治療中に有意な改善がみられたのはわずか58名（30％）であった。

バルプロ酸は、短期躁病、混合性躁病または不快躁病、および二次性躁病の患者の治療において、リチウムよりも優れた効果を示す。「純粋」躁病の患者と長期躁病の患者の治療において、バルプロ酸とリチウムの有効性に差があるかどうかは依然として不明である。

バルプロ酸は一般的に忍容性に優れています。最も一般的な副作用は、胃腸障害、肝臓トランスアミナーゼ値のわずかな上昇、および振戦や鎮静などの神経障害です。胃腸障害には、吐き気、嘔吐、消化不良、食欲不振、下痢などがあります。これらの副作用は通常、治療開始時に顕著で、時間の経過とともに軽減します。胃腸の副作用は、特別なジバルプロエックスナトリウムカプセルの使用、および短期ヒスタミンH2受容体遮断薬またはシサプリド（プロパルシド）の処方によって軽減できます。トランスアミナーゼ値が正常値の2～3倍に上昇した場合、ほとんどの医師は、臨床的に正当な理由がある場合にのみ、用量を減らす以外の措置を取りません。バルプロ酸では、出血時間の延長、点状出血、およびあざの形成につながる可能性のある一過性の血小板減少症が時々観察されます。食欲増進や体重増加がみられる場合もあります。バルプロ酸投与による肝不全も報告されていますが、この合併症は主に2歳未満のてんかん児に見られます。妊娠初期にバルプロ酸を使用すると、1～1.5%の症例で神経管閉鎖不全が発生します。また、妊娠中にバルプロ酸を服用した母親から生まれた児に先天性心疾患が報告されています。しかし、これらの報告のほとんどはてんかんの女性を対象とした研究から得られたものであり、この集団では一般集団よりも先天性異常の発生率が高くなっています。

バルプロ酸は、血漿タンパク質に強く結合する薬剤と相互作用する可能性があります。さらに、バルプロ酸は血液凝固に影響を及ぼす薬剤とも相互作用する可能性があります。他の多くの抗てんかん薬とは異なり、バルプロ酸は肝ミクロソーム酵素の誘導剤ではありませんが、他の薬剤の代謝を阻害する可能性があります。

バルプロ酸は様々な剤形と用量で入手可能です。ジバルプロエックスナトリウムカプセル1錠は、殻に包まれた小さな粒子（デパコート・スプリンクル）で構成され、有効成分125mgを含有しています。ジバルプロエックスナトリウムの遅延放出カプセル（デパコート）には、125mg、250mg、500mgの製品があります。バルプロ酸（デパキン）は、250mgカプセルまたは溶液（250mg / 5ml）で入手可能です。

バルプロ酸を処方する前に、肝機能検査や全血球数（血小板数を含む）などの検査を行う必要があります。バルプロ酸には催奇形性があるため、生殖機能に問題のない女性は妊娠検査を受ける必要があります。治療は通常、500〜1000 mg /日の用量から始まり、これを数回に分けて投与しますが、20 mg / kgの負荷（飽和）用量が処方されることもあります。用量の滴定中は、血清中の薬物濃度を定期的に（たとえば、12時間間隔で）測定する必要があります。血漿中の最小治療濃度は通常約50 mcg / mlで、治療範囲は50〜120 mcg / mlです。バルプロ酸で治療する場合は、薬物によって引き起こされる可能性のある脱毛を防ぐために、亜鉛とセレンを含むマルチビタミンを摂取することをお勧めします。治療開始時には、定期的に（1～2週間に1回）、臨床血液検査（血小板検査を含む）と肝機能検査を実施する必要があります。長期治療中は、患者の状態が安定した後、約6ヶ月間隔でこれらの指標を評価することができます。治療中は、一時的にトランスアミナーゼ値が上昇する可能性がありますが、通常は臨床的に問題はありません。薬剤の投与を中止すると、指標は正常に戻ります。ただし、指標が安定するまでは、トランスアミナーゼ値を定期的に検査する必要があります。血液学的指標についても同様です。患者には、出血が発生した場合はすぐに医師に連絡するように警告する必要があります。

カルバマゼピン

カルバマゼピン（テグレトール、フィンレプシン）は、1960年代からヨーロッパでてんかんおよび発作性疼痛症候群、特に三叉神経痛の治療薬として使用されてきました。双極性障害（BPAR）に対する有効性は1971年に初めて報告されました。1974年には、米国でてんかんの治療薬として承認され、その後三叉神経痛の治療薬としても承認されました。カルバマゼピンは双極性障害の治療薬として頻繁に使用されていますが、現在までFDAの承認を受けていません。

化学的には、カルバマゼピンはイミノスチルベン系に属し、三環系抗うつ薬と構造的に類似しています。多くの研究により、全般性けいれん発作および精神運動てんかん発作に対する有効性が証明されています。カルバマゼピンの抗けいれん作用は、多シナプス反応を抑制し、テタニー後増強を阻害する作用と関連していると考えられています。カルバマゼピンのBPARにおける作用機序は未だ不明ですが、抗躁作用をナトリウムチャネル、アセチルコリン、アデノシン、アスパラギン酸、ドーパミン、GABA、グルタミン酸、ノルアドレナリン、セロトニン、サブスタンスPに関連するシステムの機能に及ぼす影響によって説明しようとする試みがなされています。カルバマゼピンは「セカンドメッセンジャー」システムにも作用し、アデニル酸シクラーゼ、グアニル酸シクラーゼ、およびホスホイノシトールシステムの活性を低下させます。

カルバマゼピンの経口投与後の吸収は非常に変動しやすく、平均バイオアベイラビリティは75～85%です。懸濁液で服用した場合、血漿中濃度は1.5時間後、標準錠剤の場合は4～5時間後、徐放性製剤の場合は3～12時間後にピークに達します。

吸収された薬物の約75%は血漿タンパク質に結合します。脳脊髄液中のカルバマゼピン濃度は、血漿中の遊離薬物濃度とほぼ等しくなります。カルバマゼピンは主に肝臓でシトクロムP450系によって代謝されます。主な代謝物である10,11-エポキシドは、CYP3A4アイソザイムの関与により生成されます。これは主な薬物とほぼ同じ活性を持ち、その濃度はカルバマゼピン濃度の約50%です。バルプロ酸とカルバマゼピンを同時に投与すると、10,11-エポキシドが蓄積します。多くの抗てんかん薬と同様に、カルバマゼピンは肝ミクロソーム酵素の誘導剤です。CYP3A4アイソザイムの誘導は、臨床的に重要な薬物相互作用を引き起こす可能性があります。カルバマゼピンは自身の代謝を促進するため、3～5週間の治療後、半減期は25～65時間から12～17時間に短縮します。そのため、治療開始時に達成された血中薬物濃度を維持するためには、徐々に用量を増やす必要があります。カルバマゼピンの代謝は、投与を中止するとすぐに正常に戻ります。7日間の休薬期間後、自己誘導は65%以上減少します。したがって、患者が自発的に薬の服用を中止した場合、治療を再開する際には、中止前の用量よりも低い用量を処方する必要があります。そして、自己誘導が発現するにつれて、徐々に用量を増やす必要があります。

双極性障害におけるカルバマゼピンの有効性は、少数の患者群を対象とした複数の研究で実証されており、プラセボ、リチウム製剤、神経遮断薬の有効性と比較されています。これらの研究によると、急性躁病においてカルバマゼピン単独療法は50%の症例で有効であったのに対し、リチウムは56%の症例で有効であり、神経遮断薬は61%の症例で有効でした。しかし、薬剤の有効性の差は統計的に有意ではありませんでした。カルバマゼピンの効果は神経遮断薬と同程度に早く現れますが、リチウムよりもやや早く現れます。他の正気分障害薬と同様に、カルバマゼピンはうつ病に対してそれほど効果的ではなく、改善が認められた患者はわずか30～35%でした。カルバマゼピンは、特に短周期躁病（BPAR）の治療に効果的です。短周期躁病、混合性躁病、または不快躁病の存在は、カルバマゼピンに対する良好な反応を予測することを可能にします。他の抗てんかん薬で症状が改善しない場合でも、カルバマゼピンも効果がないということではありません。

カルバマゼピンの中枢神経系への影響による最も一般的な副作用は、めまい、眠気、協調運動障害、錯乱、頭痛、疲労などです。用量を徐々に増やすことで、これらの副作用の可能性は最小限に抑えられます。カルバマゼピンの毒性作用は、運動失調、めまい、複視、眠気として現れることがあります。カルバマゼピンの血清濃度が高い場合、眼振、眼筋麻痺、小脳症状、意識障害、発作、呼吸不全などが起こることがあります。吐き気、嘔吐、胃腸障害は、もし起こるとすれば、治療開始直後に多く見られます。一部の患者では白血球数が減少しますが、通常は4,000を下回ることがありません。また、血小板減少症が観察されることもあります。重度の造血抑制は特異体質であり、10,000～125,000人に1人の患者に発生します。カルバマゼピンは発疹を引き起こす可能性があり、このような場合、多くの医師は薬剤を中止します。カルバマゼピンの抗利尿作用に関連して、低ナトリウム血症が治療中に発現することがあります。低ナトリウム血症の発現率は6～31%で、高齢者では発症リスクが高くなります。

カルバマゼピンには催奇形性作用があり、妊娠初期に使用すると神経管閉鎖障害、爪甲形成不全、顔面頭蓋骨欠損、発育遅延のリスクが高まります。

カルバマゼピンはシトクロムP450（CYP3F4）を誘導するため、他の多くの薬剤と相互作用を起こします。カルバマゼピンは経口避妊薬の有効性を低下させる可能性があるため、特に注意が必要です。

カルバマゼピンを処方する前に、臨床血液検査（血小板数の測定を含む）および肝機能評価を含む検査を実施する必要があります。生殖機能が正常な女性では、妊娠検査が必要です。治療は通常、1日200～400 mgを2～3回に分けて投与することから開始されます。ただし、20 mg/kgの負荷量（飽和量）から治療を開始する場合もあります。漸増期間中は、12時間ごとに血清中の薬物濃度を測定する必要があります。治療血漿中濃度は通常4～12 μg/mlです（ただし、これらの値はてんかん患者のデータから外挿されたものです）。カルバマゼピンの治療用量は通常1日1000～2000 mgです。治療に対する反応と血清中の薬物濃度の間に明確な相関関係はないため、投与量は目標とする血清中薬物濃度ではなく、得られた効果に基づいて選択する必要があります。代謝の自己誘導のため、3～5週間後に用量の増量（場合によっては倍増）が必要になる場合があります。カルバマゼピンは、100mgチュアブル錠、200mg標準錠、100mg、200mg、400mg徐放錠、および100mg/5mlの懸濁液として入手可能です。

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双極性障害の治療に使用されるその他の薬剤

クロザピン（クロザリル、レポネックス、アザレプチン）とオランザピン（ジプレキサ）は、急性躁病に効果があることが示されている非定型抗精神病薬です。しかし、無顆粒球症のリスクがあるため毎週白血球数を測定する必要があり、副作用の可能性があることからクロザピンの使用は制限されており、治療抵抗性の境界性パーソナリティ障害（BPD）にのみ使用されています。クロザピンとは異なり、オランザピンは毎週の血球数測定を必要とせず、副作用プロファイルもより良好です。オランザピン単剤療法は現在、急性躁病を対象としたプラセボ対照試験で評価されています。急性躁病に対するオランザピンの治療量は通常10～20 mgで、就寝前に全量を1回服用することができます。

ラモトリギン（ラミクタール）とガバペンチン（ニューロンチン）は、躁病の治療に効果がある可能性のある2つの新世代抗てんかん薬ですが、対照試験はまだ実施されていません。これらの薬剤による治療では、血清中濃度のモニタリングは不要です。ガバペンチンは1993年からてんかん治療に使用されています。構造的にはγ-アミノ酪酸に類似していますが、その作用機序は完全には解明されていません。ガバペンチンのバイオアベイラビリティはおよそ60%ですが、高用量では低下します。血漿タンパク質に結合する薬剤はごくわずかです（3%未満）。半減期は5～7時間です。ガバペンチンは尿中にそのまま排泄されます。ガバペンチンの最も一般的な副作用には、眠気、めまい、ふらつき、眼振、振戦、複視などがあります。ガバペンチンの初期用量は300mg/日で、その後3～5日ごとに300mgずつ増量します。BPARの治療における治療用量は通常900～3200mg/日です。ガバペンチンはバルプロ酸またはカルバマゼピンと相互作用しないと考えられています。

1994年からてんかん治療に使用されているウラモトリギンも、正気分機能に作用することが分かっています。ガバペンチンと同様に、ラモトリギンは好ましい副作用スペクトルを有していますが、双極性障害における有効性に関するデータは現時点では不十分です。ラモトリギンは、電位依存性ナトリウムチャネルを阻害することで作用します。また、5-HT3受容体の弱い拮抗薬でもあります。ラモトリギンのバイオアベイラビリティは98%で、食事摂取量に依存しません。血清中濃度は、経口投与後1.4～4.8時間で最高値に達します。ラモトリギンの最も一般的な副作用は、めまい、頭痛、複視、ふらつき、吐き気です。嘔吐、調節障害、眠気、発疹が起こる可能性もあります。発疹が現れた場合は、スティーブンス・ジョンソン症候群の発症の前兆である可能性があり、また、頻度は低いものの、致命的となる可能性のある中毒性表皮壊死症の前兆である可能性があるため、特別な注意が必要です。

ラモトリギンは、バルプロ酸およびカルバマゼピンと相互作用を起こす可能性があります。運動療法では、ラモトリギンの初期用量は25～50 mg/日で、その後1～2週間ごとに25～50 mgずつ増量します。臨床効果に基づいて決定される治療用量は、100～400 mg/日の範囲です。50 mg/日を超える用量は、数回に分けて処方されます。バルプロ酸と併用する場合、ラモトリギンの初期用量は12.5 mg/日に低くし、その後徐々に増量する必要があります。バルプロ酸はラモトリギンの代謝を遅らせるため、この場合、ラモトリギンの用量を急激に増やすと発疹が発生する可能性が高くなります。しかし、ラモトリギンの代謝を促進するカルバマゼピンと同時に使用すると、後者の用量は逆に速く増加する必要があります。

カルシウム拮抗薬も双極性障害の治療に用いられますが、その役割は完全には解明されていません。ベラパミルで最も多くの経験が得られています。ニモジピンは、超短周期の患者に有効である可能性があります。

クロナゼパム（アンテレプシン）は、急性躁病において単剤療法および補助療法（治療開始時）として用いられる高力価ベンゾジアゼピン系薬剤です。対照試験において、クロナゼパムはプラセボおよびリチウムよりも有効性が高く、ハロペリドールと同等でしたが、ロラゼパムには劣っていました。しかし、これらの試験に含まれた患者数は極めて少なかったのです。今日では、正気分安定薬が幅広く存在するため、臨床医は単剤療法よりも、他の抗躁薬の効果を高めるためにベンゾジアゼピン系薬剤を使用することが多くなっています。

双極性障害におけるうつ病

双極性感情障害におけるうつ病の治療は、躁病の治療ほど研究されていません。しかし、うつ病エピソードと混合エピソードは、しばしば患者の重大な不適応につながるという事実があります。さらに、双極性感情障害におけるうつ病治療の有効性は、自然寛解、躁病への移行、そして現在では例外ではなくむしろ常態となっている複数の薬剤の同時投与のために、評価が非常に困難です。BPD患者のうつ病治療へのアプローチは、その重症度と、うつ病期が発現するまでに受けた治療によって異なります。まず、正気分安定薬の服用を再開するか、忍容性が良好な場合は治療域の上限まで用量を増やす必要があります。

リチウム服用中にうつ病エピソードが現れた場合は、血漿中の薬物濃度を測定し、甲状腺機能を検査して、リチウムによって引き起こされる可能性のある甲状腺機能低下症を除外する必要があります。双極性感情障害の抗うつ薬としてリチウムを処方した場合、約30%の症例で効果があり、バルプロ酸とカルバマゼピンもほぼ同割合の患者に改善が見られます。抗うつ薬はBPARのうつ病期にも有効です。二重盲検プラセボ対照試験では、抗うつ薬は患者の48～86%に改善をもたらしました。イミプラミン、デシプラミン、モクロベミド、ブプロピオン、トラニルシプロミン、フルオキセチンは、BPAR患者のうつ病症状を効果的に軽減しました。

しかし、抗うつ薬を双極性障害（BD）に使用すると、躁病誘発の可能性が制限されることが示されています。臨床試験結果のレトロスペクティブレビューでは、セルトラリンまたはパロキセチンを服用した患者では3.7%、プラセボを服用した患者では4.2%、TCAを服用した患者では11.2%で、うつ状態から躁状態への移行が認められました。大うつ病、強迫性障害、パニック障害の治療におけるSSRIの承認申請試験では、1%の症例で躁病誘発が観察されました。

一部の患者では、抗うつ薬が双極性障害の周期を短縮させる。Wihr (1988) は、短周期患者51名と長周期患者19名（大多数が女性）を対象に抗うつ薬の効果を評価した。短周期患者の73%では、抗うつ薬治療中に軽躁病または躁病の初回エピソードが発生したが、長周期患者では、このような関係はわずか26%の症例で認められた。短周期患者の約半数（51%）では、抗うつ薬治療中に周期が加速し、治療中止後に減速した。TCAは躁病への移行を引き起こす可能性が高く、SSRIやMAO阻害薬よりも効果が低い。最近の対照二重盲検試験では、リチウム濃度が最適値に達していない状況下でパロキセチンを処方することで、双極性障害（BPD）患者のうつ病治療に有効であることが示された。一方、血漿リチウム濃度が最適な患者では、パルコセチンを追加しても抗うつ効果の増強は認められなかった。

したがって、双極性感情障害におけるうつ病の治療に抗うつ薬を使用すると、躁病または軽躁病を発症するリスク、および周期変化の加速につながる可能性があります。この点において、双極性感情障害においてうつ病が発症した場合、まず第一に、正気分調節薬による治療を最適化するとともに、甲状腺機能を評価することが必要です。これらの対策が奏効しない場合は、抗うつ薬または電気けいれん療法（ECT）を使用することができます。SSRIおよびブプロピオンは、MAO阻害薬およびTCAよりも躁病または軽躁病を引き起こす可能性が低いです。周期のダイナミクスと治療措置の有効性を示す特別なチャートを保管することで、ほとんどの患者が生涯を通じて伴うこの疾患をより効果的に治療することができます。

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急性躁病の治療アルゴリズム

急性躁病の治療効果は、双極性感情障害（特にステージIII躁病では診断が困難）の正しい診断、躁病の周期（短期または長期）、躁病の種類（古典型または混合型）に依存します。適切な治療法を選択するには、これらすべての要素を考慮する必要があります。

治療が成功すれば、大うつ病または双極性障害の患者さんの生活の質は著しく向上します。本章ではこれらの疾患に対する薬物療法に焦点を当ててきましたが、ほとんどの患者さんにとって、薬物療法と心理療法の組み合わせが最適です。例えば、心理療法は、患者さんの他者との関係を正常化し、医師の指示を厳守できるような雰囲気作りを目的とします。

医師は現在、感情障害の治療に数多くの効果的な手段を有していますが、精神薬理学的治療法が彼らの武器として登場したのは比較的最近のことです。何千年もの間、患者への共感、患者とのコミュニケーション、そしてケアが医師の主な手段でした。そして今日、薬物療法は感情障害の患者の命を救うことができるにもかかわらず、それは治療システム全体における一つの要素に過ぎません。

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