急性骨髄芽球性白血病はどのように治療するのですか？

急性骨髄性白血病の一般的な治療戦略

現代の血液学において、急性骨髄芽球性白血病を含む白血病治療は、専門病院において厳格なプログラムに従って実施されなければなりません。このプログラム（プロトコル）には、診断に必要な検査のリストと、それらの実施のための厳格なスケジュールが含まれています。診断段階の完了後、患者はこのプロトコルに定められた治療を受け、治療要素のタイミングと順序を厳守します。現在、世界には複数の一流研究グループが多施設共同研究において、小児急性骨髄芽球性白血病の診断と治療を分析しています。これらには、米国のCCG（小児がんグループ）とPOG（小児腫瘍グループ）、英国のMRC（医学研究会議）、ドイツのBFM（ベルリン・フランクフルト・ミンスター）、日本のCCLG（小児がん・白血病研究グループ）、フランスのLAME（小児白血病研究グループ）、イタリアのAIEOP（小児腫瘍学・イタリア小児腫瘍学会）などが含まれます。これらの研究成果は、小児急性骨髄性白血病の診断、予後、治療に関する現代における主要な知見となっています。

治療の主な目的は、白血病クローンを根絶し、その後正常な造血を回復することです。

第一段階は寛解導入です。予後予測のためには、導入コース後の治療に対する感受性を評価することが重要です。ほとんどのプロトコルでは、最終的な評価は2コースの治療後に行われます。

寛解後療法は少なくとも3つのブロックから構成されるべきです。化学療法単独、または化学療法に続いて自家または同種造血幹細胞移植を行う場合があります。一部の治療レジメンには維持療法が含まれます。重要な要素として、細胞増殖抑制薬の髄腔内投与、全身性高線量療法、そして場合によっては頭蓋照射による中枢神経系病変の予防と治療があります。急性骨髄性白血病における髄腔内療法の主な薬剤はシトシンアラビノシドですが、プレドニゾロンとメトトレキサートを追加するプロトコルもあります。

急性骨髄性白血病の現代治療は、リスク群に応じて治療の強度（ひいては毒性）を区別する必要があり、さらに、治療は可能な限り特異的であるべきです。

導入療法

急性骨髄性白血病に対する細胞傷害性療法は、一時的ではあるが重篤な骨髄抑制を引き起こし、感染症や出血性合併症のリスクが高くなります。急性骨髄性白血病に有効な細胞増殖抑制薬のスペクトルは非常に狭いです。基本的な薬剤は、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン系薬剤（ダウノルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン）、エトポシド、チオグアニンです。

急性骨髄性白血病の寛解導入は、一般的に7日間のコースで行われます。7日間を通して、患者はシトシンアラビノシドを100～200 mg / (m ^{2 x day) の用量で投与され、これにダウノルビシンを45～60 mg / (m2} x day)の用量で3日間投与されます。ほとんどのプロトコルは、この古典的な「7 + 3」スキームに基づいており、これにチオグアニン、エトポシド、またはその他の薬剤を追加することができます。このような治療スキームを用いると、患者の90%で寛解が達成されます。

1989年から1993年にかけて、CCGは急性骨髄性白血病の小児589名を対象に研究を実施しました。この研究では、集中タイミング療法における導入療法の利点が示されました。この療法の本質は、患者が6日間の間隔をあけた2回の同一の4日間コースからなる導入療法を受けることです。各治療コースには、シトシンアラビノシド、ダウノルビシン、エトポシド、チオグアニンが含まれます。造血指標に関係なく、治療コースを厳密に一定の間隔で繰り返す必要があるのは、最初のコース中に有糸分裂期外であった白血病細胞が、2回目のコースが始まる頃には有糸分裂期に入り、化学療法薬の細胞毒性効果にさらされるという事実によるものです。集中タイミングの利点は、標準療法で同じ治療を受けた患者でEFScが27%から42%に確実に増加することです。 CCG は現在、イダルビシンを使用した集中的なタイミング導入のパイロット スタディのデータを発表しており、小児の導入療法におけるこの薬剤の利点を示しています。

AML-9試験（1986年）におけるMRCグループは、長期導入療法（ダウノルビシン、シトシンアラビノシド、チオグアニンを用いた5日間導入療法と10日間導入療法を比較）の利点を示しました。毒性による死亡率は高かったものの（21%対16%）、寛解達成率は長期療法グループの方が高くなりました。このグループの次の試験であるAML-10には、341人の小児が参加しました。AML-10における導入療法は、ランダム化グループに応じて、標準用量のシトシンアラビノシドとダウノルビシンにT-薬剤（エトポシドまたはチオグアニン）を追加したものでした。 AML-12（本研究には529名の小児が参加）の導入療法はADE（シトシンアラビノシド＋ダウノルビシン＋エトポシド）療法で構成され、もう一方のランダム化群ではAME（シトシンアラビノシド＋ミトキサントロン＋エトポシド）療法が行われた。両研究における寛解率は92%で、導入療法中の死亡率と治療抵抗性急性骨髄性白血病はそれぞれ4%であった。AML-12プロトコルの両群（ADEとAME）の寛解率は実質的に同じで、それぞれ90%と92%であった。1990年代初頭には、急性骨髄性白血病の無病生存率は30%から50%に上昇し、1995年（AML-12プロトコル）以降は66%となっている。

LAME 研究グループのプロトコルに従った導入は、シトシンアラビノシドとミトキサントロンの標準用量 (総用量 60 mg/m2 ⁾で構成され、患者の 90% で寛解が達成されました。

ロシアでは、BFM群プロトコルが最もよく知られています。1993年まで、導入療法はADE（シトシンアラビノシド＋ダウノルビシン＋エトポシド）のコースで構成されていました。AML-BFM-93プロトコル（471人の子供が参加）によると、ランダム化群の1つでは導入療法としてADEが使用され、もう1つの群ではシトシンアラビノシド、エトポシド、イダルビシンが使用されました。全患者における寛解達成率は82.2%でした。イダルビシンの導入により、導入療法開始から15日目までに患者の芽球数の減少が有意に増加しましたが、寛解達成頻度とDFSには影響がなく、両群で同等でした。

導入療法後

寛解後療法のプロトコルの多くは、2コース以上の細胞増殖抑制薬の投与を伴います。原則として、少なくとも1コースの多剤化学療法は、高用量のシトシンアラビノシド（1回投与1～3g/m²）をベースとします^。追加投与される薬剤としては、エトポシドおよび／またはアントラサイクリン系薬剤（イダルビシンまたはミトキサントロン）があります。

最も成功したプロトコルには、寛解後の化学療法ブロックが 3 つ含まれており、そのいくつかは、集中的なタイミング療法で投与され、高用量のシトシンアラビノシドが使用されます。

造血幹細胞移植

急性骨髄芽球性白血病の現代治療では、特定の患者群に対して造血幹細胞移植（HSCT）が行われます。移植には、同種移植と自家移植という根本的に異なる2つの種類があります。

同種造血幹細胞移植は、抗白血病療法として効果的ですが、非常に毒性の高い治療法です。同種造血幹細胞移植の抗白血病効果は、アブレーション化学療法による前処置と、「移植片対宿主症候群」の逆効果である「移植片対白血病」の免疫学的効果によってもたらされます。1990年以降、シトシンアラビノシドとアントラサイクリンを用いた標準的な寛解導入療法、地固め療法、そしてHLA一致血縁ドナーがいる場合に同種造血幹細胞移植を受けた小児患者において、治療成績の改善が認められています。同種造血幹細胞移植は再発予防に最も効果的な治療法ですが、急性骨髄性白血病の初回寛解期においては、高リスク患者にのみ適応となります。

同種移植と比較すると、再発予防における自家移植の役割はそれほど明白ではありません。

急性前骨髄球性白血病の治療

EABによると、オプションMは急性骨髄性白血病の特殊なタイプです。世界中のあらゆる地域で報告されていますが、一部の地域では特に多く見られます。米国と欧州における急性骨髄芽球性白血病の全症例のうち、急性前骨髄球性白血病は10～15%を占め、中国では約3分の1、ラテンアメリカでは最大46%を占めています。急性前骨髄球性白血病の病因と診断徴候における主要な関連性は、キメラ遺伝子PML-RARaの形成を伴うt(15; 17)(q22; ql2)転座です。臨床像では、凝固障害が主症状であり（DICと線溶亢進も同程度に起こり得ます）、化学療法を背景に悪化する可能性があり、治療開始時に出血症候群による高い死亡率（20%）を引き起こします。予後不良因子としては、初期の白血球増多（白血球数が 10x10 ⁹ /l を超える）および白血病前骨髄球上の CD56 発現が挙げられます。

過去20年間で、急性前骨髄球性白血病患者の予後は「致死的可能性が高い」から「回復の可能性が高い」へと変化しました。この変化に最も大きく貢献したのは、オールトランスレチノイン酸（ATRA）が治療に導入されたことです。ATRAは、PML-RARaの転写を抑制し、白血病誘発経路を遮断し、in vivoおよびin vitroにおいて非典型前骨髄球から顆粒球への成熟を開始する、病態特異的な分化誘導剤です。ATRAを導入療法に使用することで、de novo急性前骨髄球性白血病患者の80～90%で寛解を達成できます。ATRAは凝固障害の症状を消失させ、造血無形成症を引き起こさないため、治療初期における出血や敗血症のリスクを低減します。ATRAの標準投与量は45 mg / (m ² × 日)です。薬効を変えずに薬剤の投与量を減らす可能性が示された。

ほとんどの患者はATRA単独療法で寛解に達しますが、追加治療を行わないと、最初の6ヶ月以内に再発することがほとんどです。最善の戦略は、ATRAと導入化学療法を併用することです。オールトランスレチノイン酸とアントラサイクリンを併用した導入療法、アントラサイクリンをベースとした地固め療法を複数コース、そしてATRAの有無にかかわらず低用量維持療法を行うことで、成人において5年生存率（EFS）が75～85%であることが示されています。導入療法でATRAを化学療法と同時に使用すると、薬剤を逐次使用するよりも無再発生存率が高くなります。維持療法を行うことで再発の可能性も低減し、導入療法でアントラサイクリンを、地固め療法でATRAを増量することで、高リスク患者の治療成績を向上させることができます。

小児における急性前骨髄球性白血病の治療の有効性に関する研究結果はまだ公表されていないが、疾患の性質および治療の原則はすべての年齢層で同じである。

急性骨髄性白血病の予後はどのようなものですか？

急性骨髄性白血病の予後に関する現在の認識は、以下のとおりです。「予後良好」グループでは、5年生存率が70%以上、再発率が25%未満です。「予後中間」グループでは、生存率は40～50%で、患者の50%に再発が起こります。「予後不良」カテゴリーは、再発率が高く（70%以上）、5年生存率が低く、25%未満です。