副腎腺腫

副腎腺腫は、腎臓の上にある一対の臓器である副腎に発生する良性腫瘍です。

腎臓の上にある副腎は、ホルモンを産生します。副腎は髄質組織と皮質組織の両方から構成されています。副腎髄質組織は副腎全体の約15%を占め、ストレス状況下では循環血中のドーパミンに反応し、交感神経によるストレス反応の一環としてカテコールアミンを産生・放出します。[ 1 ] 副腎皮質は、髄質帯、束帯、網状帯と呼ばれる明確な領域に分けられます。各領域は、それぞれミネラルコルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲンといった特定のホルモンの産生を担っています。

アンドロゲン産生腺腫は極めてまれであり、副腎皮質癌を合併することが多い。[ 2 ]、[ 3 ] コルチゾール過剰産生は、産生されるホルモン量とそれに伴う症状によって分類できる。全身症状を伴うコルチゾール産生腺腫は、クッシング症候群の典型的な症状と考えられている。一方、コルチゾール産生量が少なく、明らかな高コルチゾール血症の徴候を示さない腺腫は、軽度自律性コルチゾール分泌腫瘍（MACS）と呼ばれる。

原因、症状、診断、治療、予後に関する詳細情報は以下をご覧ください。

理由:

• 副腎腺腫の原因は様々ですが、正確な原因はしばしば不明です。場合によっては、遺伝子変異や遺伝的要因に関連している可能性があります。
• 場合によっては副腎腺腫が機能性となり、過剰なホルモンを産生して関連する症状や疾患の発症につながる可能性があることに注意することが重要です。

症状：

• 副腎腺腫の症状は、分泌されるホルモンの種類や過剰量によって異なります。例えば、高血圧（高血圧症）、過体重、筋力低下、骨量減少（骨粗鬆症）、女性における月経不順、顔や体の毛の増加（多毛症）などが挙げられます。

診断：

• 副腎腺腫の診断には、コンピューター断層撮影（CT）スキャン、磁気共鳴画像（MRI）、ホルモンレベルを測定する血液検査など、さまざまな方法があります。
• 正確な診断により、腫瘍の種類と機能活動が判定されます。

処理：

• 副腎腺腫の治療には、腫瘍が大きい場合、機能性腫瘍の場合、あるいは重篤な症状を引き起こしている場合など、腫瘍の外科的切除（腺腫摘出術）が含まれることがあります。手術は腹腔鏡手術で行われることもあり、通常は回復期間が短くなります。
• 場合によっては、腫瘍が非機能性であり、深刻な脅威をもたらさない場合、医師は単に腫瘍を監視することを決定することがあります。

予測：

• 予後は、腫瘍の大きさや種類、症状の有無、手術の成功率など、多くの要因に左右されます。副腎腺腫が早期に発見され、切除が成功すれば、ほとんどの場合、予後は良好です。
• ただし、治療後は状態を監視し、再発やその他の問題がないか定期的に医師の診察を受けることが重要です。

疫学

コンピュータ断層撮影（CT）の利用増加に伴い、副腎腺腫の報告発生率が増加しています。副腎偶発腫瘍の有病率は、用いられる基準によって異なります。CTスキャンに基づく研究では、副腎偶発腫瘍の有病率は0.35%から1.9%と報告されています。しかし、一連の剖検では、わずかに高い2.3%という有病率が示されました。[ 4 ]

副腎腺腫は副腎偶発腫瘍の約54%～75%を占めます。[ 5 ] ほとんどの研究では、副腎腺腫の有病率は男性よりも女性の方が高いことが示されていますが、[ 6 ]、[ 7 ] 男性に多い症例もいくつかあり、特に韓国の大規模な研究でその傾向が見られます。[ 8 ] 診断時の平均年齢は57歳で、報告されている症例の年齢は16歳から83歳までと広い範囲にわたります。

副腎偶発腫瘍の約15％にホルモン過剰分泌が認められます。報告されている有病率は、副腎皮質機能亢進症が1％から29％、アルドステロン症が1.5％から3.3％、褐色細胞腫が1.5％から11％です。[ 9 ]

原因 副腎腺腫

副腎腺腫の原因はさまざまですが、次のようなものが挙げられます。

1. 遺伝的素因：特定の遺伝子変異は、ホルモン活性型およびホルモン不活性型の副腎腺腫の両方と関連しています。しかし、その発症の正確なメカニズムは依然として不明です。[ 10 ] 副腎腺腫の一部の症例は、遺伝性の遺伝子変異の存在や家族歴と関連している可能性があります。例えば、メンデルソン症候群などの遺伝性副腎過形成症候群は、腺腫の発症リスクを高める可能性があります。[ 11 ]

β-カテニン産生（Wnt/β-カテニン経路）を指示するCTNNB1遺伝子の変異は、副腎皮質のより大きな非分泌腺腫の発生と関連している。[ 12 ]

コルチゾール産生大結節性副腎結節に関連する変異には、PRKACA（コルチゾール産生腺腫に関連）、[ 13 ]、[ 14 ]、GNAS1（マッキューン・オルブライト症候群に関連）、[ 15 ]、MENIN（多発性内分泌腫瘍症1型に関連）、ARMC5（原発性両側大結節性副腎過形成に関連）、APC（原発性両側大結節性副腎過形成に関連）、およびFH（原発性両側大結節性副腎過形成に関連）がある。 [ 16 ] コルチゾールを産生する小結節性副腎過形成は、PRKAR1A（変化したカーニー複合体による原発性副腎色素結節性疾患に関連）、PDE11A（孤立性小結節性副腎疾患に関連）、およびPDE8B（これも孤立性小結節性副腎疾患に関連）によって生じる。 [ 17 ]

アルドステロン産生副腎腺腫に関連する変異にはKCNJ5があり、このような症例の約40％を占めます。[ 18 ]さらに、ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D、CTNNB1の変異もこの疾患に関連しています。[ 19 ]

1. ランダムな突然変異: まれに、副腎の細胞におけるランダムな突然変異により副腎腺腫が発生することがあります。
2. ホルモン分泌の増加：副腎における特定のホルモンの産生増加は、腺腫の発生に寄与する可能性があります。例えば、副腎はコルチゾール、アルドステロン、アドレナリンなどのホルモンを産生しますが、これらのホルモンの分泌増加は腫瘍の発生を促す可能性があります。
3. ホルモン薬の無制御な使用: グルココルチコステロイドなどの特定のホルモン薬を長期間、無制御に使用すると、副腎腺腫のリスクが高まる可能性があります。
4. 特発性腺腫: 場合によっては、腺腫の発生原因が不明のままであり、「特発性」と呼ばれます。

症状 副腎腺腫

副腎腺腫の症状は、その大きさ、機能的活動、その他の要因によって異なります。考えられる症状の例を以下に示します。

1. 高血圧：アルドステロンやカテコールアミンなどのホルモンが過剰に放出されるため、副腎腺腫は高血圧を引き起こす可能性があります。
2. 体重増加: 一部の腫瘍は過剰な体液蓄積と体重増加を引き起こす可能性があります。
3. 皮膚の色素沈着：副腎によるACTH（副腎皮質刺激ホルモン）の過剰産生により、特に体の粘膜や内膜部分に皮膚の色素沈着が生じることがあります。
4. ブドウ糖と代謝障害: 副腎によるホルモンの過剰産生は代謝に影響を与え、ブドウ糖とインスリンの抵抗性を引き起こす可能性があります。
5. ホルモン障害: 症状には、アイセンコ・クッシング症候群を引き起こす可能性のあるコルチゾール（コルチコステロイド）などのホルモン値、または女性のアンドロゲン過剰症に関連する症状を引き起こす可能性のあるアンドロゲン（男性ホルモン）値が含まれる場合があります。
6. 腹部または背中の痛み: 場合によっては、副腎腺腫が腹部または背中の不快感や痛みを引き起こすことがあります。

合併症とその結果

コルチゾール産生副腎腺腫に起因するクッシング症候群は、さまざまな合併症を伴い、その中でも代謝障害と心血管障害が特に顕著である。 [ 20 ] 副作用は主に、コルチコステロイド過剰症によって引き起こされるインスリン抵抗性の増加というメカニズムに起因し、続いて腹部肥満の増加につながる。 [ 21 ] 過去数年間、これらの合併症は MACS を伴う副腎腺腫でも報告されている。 [ 22 ]、[ 23 ] さらに、コルチゾールの過剰産生は視床下部-下垂体-甲状腺系を抑制し、T3/T4 ホルモンレベルを低下させるソマトスタチンを刺激する。 [ 24 ] 同じ作用機序は、これらの患者における成長ホルモン産生の減少にも関与している。 [ 25 ]

アルドステロン産生腺腫に伴う最も一般的な合併症は、コントロール不良の動脈性高血圧です。適切な診断と治療が行われない場合、原発性アルドステロン症はネフロンレベルでのナトリウムと水の貯留につながり、体液過剰、心不全、心房細動、心筋梗塞などの合併症を引き起こす可能性があります。[ 26 ]

まれに、非機能性副腎腺腫が腫瘤効果を引き起こすことがあります。しかし、腫瘤効果を引き起こすほどの大きさの病変のほとんどは、通常悪性であることに留意することが重要です。

診断 副腎腺腫

副腎腺腫の診断には、腫瘍の存在、大きさ、性質、および位置を特定するために様々な方法と検査が用いられます。以下に、副腎腺腫の主な診断方法をいくつかご紹介します。

1. 臨床検査と病歴聴取: 医師は患者の一般的な検査を実施し、高血圧、色素沈着過剰、過剰な体毛など、副腎腺腫に関連する可能性のある症状について質問します。
2. 血液検査：
   • コルチゾール、アルドステロン、デヒドロエピアンドロステロン (DHEA) などの副腎ホルモンのレベルを測定します。
   • 血液中の副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）濃度の測定。
3. 免疫診断：副腎腺腫の一部の形態で上昇する可能性がある 17-ヒドロキシプロゲステロンの尿中および/または血中濃度の測定。
4. 教育方法：
   • 腫瘍の画像化と腫瘍の特徴評価のための腹部および副腎のコンピューター断層撮影 (CT) および/または磁気共鳴画像 (MRI)。
   • 腹部と副腎の超音波検査。
5. 生検：副腎腺腫の性質（例えば、悪性か良性か）を判断するために、生検が必要となる場合があります。生検は皮膚穿刺または腹腔鏡検査によって行われます。
6. 機能検査: 場合によっては、腫瘍が体内のホルモンレベルにどのような影響を与えているかを調べるために、副腎ホルモン分泌検査などの特殊な検査が行われることがあります。

副腎腫瘍の評価は主に2つの主要な目標に焦点を当てています。1つ目の目標は良性と悪性の腫瘤を区別することであり、2つ目の目標は腫瘍がホルモン活性であるか非機能性であるかを判断することです。[ 27 ]

副腎腫瘤が検出された場合、副腎腺腫の評価にはCTまたは磁気共鳴画像法（MRI）が推奨される画像診断法です。[ 28 ] 4.0 cmを超える副腎腫瘍は副腎癌の感度が高くなります。[ 29 ] さらに、造影CTで10ハウンスフィールド単位（HU）未満の副腎病変は、良性腺腫を強く示唆します。[ 30 ] 良性腺腫の中には10 HUを超えるものもあります。このような場合、遅延造影CTが良性病変と悪性病変の鑑別に役立つことがあります。[ 31 ]、[ 32 ]

遅延CT画像における絶対造影剤ウォッシュアウトが60%以上、相対ウォッシュアウトが40%以上であれば、腺腫の患者の診断において、癌、褐色細胞腫、転移の患者と比較して感度と特異度が高いことが報告されている。[ 33 ]、[ 34 ]しかし、最近の研究では、造影剤ウォッシュアウトでは良性腺腫を正確に認識する感度と特異度が低いことが示された。[ 35 ]MRIはCTの代替として副腎腫瘍の評価に使用できる。化学シフトイメージングを用いたMRIは、副腎腺腫の診断において高い感度と特異度を示している。

差動診断

副腎腺腫の鑑別診断では、副腎腺腫の症状に類似する可能性のある他の疾患や病態と、この病態を区別することが重要です。副腎腺腫には機能性（過剰なホルモンを産生する）と非機能性（過剰なホルモンを産生しない）があり、これも鑑別診断のプロセスに影響を与えることを念頭に置くことが重要です。以下は、副腎腺腫の鑑別診断に含まれる可能性のある診断と検査の一部です。

1. グルココルチコステロイド：コルチゾール値の上昇は、副腎腺腫またはアイセンコ・クッシング症候群と関連している可能性があります。アジソン症候群（副腎皮質病変）、内因性うつ病、ステロイド薬など、コルチゾール値の上昇を引き起こす他の原因との比較は、鑑別診断のために行われる場合があります。
2. アルドステロン：アルドステロン値の上昇は、副腎腺腫または原発性アルドステロン症（コーン症候群）に関連している可能性があります。鑑別診断のために、血中レニン値とアルドステロン値の測定や特殊な検査が行われる場合があります。
3. アドレナリンとノルアドレナリン：過剰なアドレナリンとノルアドレナリンを産生する副腎腫瘍である褐色細胞腫は、腺腫に類似することがあります。尿中または血中のメタネフリンおよびカテコラミンのプロファイルは、鑑別診断に用いられます。
4. 神経内分泌腫瘍：一部の神経内分泌腫瘍は近傍の組織に局在し、副腎腺腫の症状に類似することがあります。コンピュータ断層撮影（CT）や磁気共鳴画像（MRI）などの検査によって腫瘍の検出と局在を特定することができます。
5. 転移：まれに、副腎腺腫は他の臓器からの癌の転移の結果である可能性があります。生検や陽電子放出断層撮影（PET-CT）などの検査は、腫瘍の起源を特定するのに役立ちます。

処理 副腎腺腫

副腎腺腫の治療は、腫瘍の大きさ、腫瘍の特徴、機能的活動など、いくつかの要因によって異なります。個々の症例に最適な治療計画を決定するには、医師に相談することが重要です。一般的な副腎腺腫の治療には、以下のようなステップが含まれます。

1. 診断：副腎腺腫を正確に診断することが重要です。これには、コンピュータ断層撮影（CT）または磁気共鳴画像（MRI）による検査、コルチゾールやアルドステロンなどのホルモン値を測定する血液検査などが含まれます。
2. モニタリング: 副腎腺腫が過剰なホルモンを生成したり症状を引き起こしたりしていない場合は、副腎腺腫の成長と活動をモニタリングするために医師による定期的なフォローアップのみが必要となる場合があります。
3. 外科的切除（副腎摘出術）：副腎腺腫が過剰なホルモンを産生している場合、または大きくなっている場合は、手術が必要になることがあります。外科医は片方または両方の副腎を摘出します。手術は症例の複雑さに応じて、開腹手術または腹腔鏡手術となります。

片側副腎摘出術は、悪性腫瘍の疑いがある4cmを超える腺腫、またはクッシング症候群もしくは原発性アルドステロン症の生化学的特徴を有するホルモン活性腺腫に対する最適な治療法です。MACS症例において副腎摘出術が薬物療法よりも優れていることは証明されていませんが、主要な副腎専門家は、糖尿病、高血圧、または骨粗鬆症が悪化している若年MACS患者には副腎摘出術を考慮すべきであると提唱しています。[ 36 ] 患者と医療提供者の間で話し合い、共に意思決定を行うことが、最も適切な治療法を決定する上で不可欠です。

ホルモン分泌腺腫の薬物治療は、通常、高齢、重篤な合併症を有する患者、または外科的治療を拒否する患者のために行われます。このような場合、主な治療目標は症状の緩和とホルモン受容体の遮断です。グルココルチコイド受容体拮抗薬であるミフェプリストンは、コルチゾール分泌過多の治療に使用できます。ケトコナゾールは副腎に直接作用するため、治療の選択肢となる可能性があります。[ 37 ] 高アルドステロン症の患者は、スピロノラクトンやエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体拮抗薬で治療する必要があります。

ホルモン不活性腺腫は、まず3～6ヶ月後に画像検査を繰り返し、その後1～2年間は毎年画像検査を実施することで治療を開始します。さらに、5年間は毎年ホルモン評価を実施する必要があります。腫瘍が1cmを超える場合、またはホルモン活性を示す場合は、副腎摘出術が推奨されます。[ 38 ]

1. 薬物治療: 場合によっては、特に手術が不可能な場合や手術の前に、ホルモンレベルを下げたり腫瘍のサイズを小さくしたりするために薬物が使用されることがあります。
2. 定期的なフォローアップ: 治療が成功した後も、ホルモンレベルを監視し、再発の可能性を監視するために定期的な医学的フォローアップを継続することが重要です。
3. 食事とライフスタイル: 場合によっては、食事とライフスタイルの変更によって症状をコントロールし、副腎の健康を維持できることがあります。

術後およびリハビリテーションケア

外科的治療の決定は、患者と主治医が十分な話し合いを行い、疾患の潜在的な合併症と手術に伴うリスクを考慮した上で行われます。徹底的な検査で腺腫がホルモンを産生していないことが確認された場合は、外科的治療は必要ありません。しかし、ホルモン産生のある片側性腺腫の場合は、副腎摘出術が治療のゴールドスタンダードと考えられています。[ 39 ]、[ 40 ]

クッシング症候群およびMACSでは、コルチゾールが過剰に産生されるため、患者は下垂体‐下垂体‐副腎（HPA）系の慢性的な抑制を受ける。副腎摘出後、HPA系の回復期には外因性グルココルチコイドの追加が必要となり、回復には数ヶ月かかる場合がある。内分泌学会のガイドラインによると、術後1日目からヒドロコルチゾンの投与を開始し、1日2～3回に分けて1日10～12 mg/m 2の投与を開始することが推奨されている。[ 41 ] グルココルチコイド補充療法では1日2回のグルココルチコイド投与が標準的なアプローチであるが、最近の研究では、1日3回のグルココルチコイド投与が朝の高コルチゾール血症と夕方の低コルチゾール血症の軽減に役立つ可能性があることが示されている。 [ 42 ] 患者が毎日複数回の投与に耐えられない場合、プレドニゾロンを1日3～5 mg投与することも代替の選択肢となる。[ 43 ] しかし、術後のグルココルチコイド補充療法後でも、多くの患者で副腎機能不全の症状が発現する可能性があることに注意する必要がある。

予測

副腎腺腫患者の長期予後は通常良好です。非機能性副腎腺腫は治療を必要としないことが多いです。過剰なホルモン産生を伴わない副腎腺腫は、ホルモン活性型になるリスクがあり、1年以内、2年以内、5年以内のそれぞれ17%、29%、47%と推定されています。[ 44 ] しかし、副腎腺腫から副腎皮質癌への転化は極めてまれです。

副腎腺腫の研究に関連する権威ある書籍と研究のリスト

書籍:

1. 「副腎皮質」（1991年） - シュロモ・メルメッド著。
2. 「クッシング症候群」（2010） - リンネット・ニーマン著。
3. 「副腎障害」 (2001) - Bruno Allolio と Wiebke Arlt 著。
4. 「副腎腫瘍」（2008年） - ヘニング・ドラレとオーロ・H・クラーク著。

研究と記事:

1. 「副腎皮質癌：基礎研究と臨床研究における最近の進歩」（2018年） - Wengen Chen 他著。本論文はFrontiers in Endocrinology誌に掲載されました。
2. 「副腎皮質癌の臨床および分子遺伝学」（2020年） - Tobias Else他著。本論文はMolecular and Cellular Endocrinology誌に掲載されました。
3. 「クッシング症候群：病態生理、診断、治療」（2015年） - アンドレ・ラクロワ著。本論文はSeminars in Nuclear Medicine誌に掲載されました。

文学

デドフ、II 内分泌学: 全国ガイド / 編II デドフ、GA メルニチェンコ著。 I.デドフ、ジョージア州メルニチェンコ。 - 第 2 版モスクワ：GEOTAR-メディア、2021年。