治療抵抗性うつ病と肥満度が関連する研究

ヴァンダービルト医療センターとマサチューセッツ総合病院の研究によると、標準的な治療が効かない重度のうつ病の原因として遺伝的要因がわずかながらも大きく関与しているという。

治療抵抗性うつ病（TRD）の遺伝率は、統合失調症、注意欠陥障害、認知能力、飲酒や喫煙の習慣、および体格指数（BMI）と遺伝的にかなり重複しており、生物学的特徴が共通していること、および新たな治療方法の可能性を示唆しています。

American Journal of Psychiatryに掲載されたこの報告書は、TRD の根底にある遺伝学と生物学についての洞察を提供し、ゲノム研究のための臨床データから疾患の確率を推定することの有用性をサポートし、「バイオマーカーと医薬品開発にゲノムデータを適用する将来の取り組みの基礎を築く」ものです。

「TRDの患者数は多いにもかかわらず、その生物学的側面は未だ十分に解明されていません。私たちの研究は、この問題を解明するための新たな生物学的方向性を遺伝学的に裏付けるものです」と、医学（遺伝医学）、精神医学、生物医学情報学の准教授であるダグラス・ルーダーファー博士は述べています。

「この研究は、極めて一般的な症状に対して同じ抗うつ薬を何度も繰り返し開発するのではなく、最終的に新たな方向性を示してくれる」とハーバード大学医学部の精神医学教授でMGH実験薬物・診断センター所長のロイ・パーリス医学博士は語った。

米国では10人に2人近くが重度のうつ病を経験しており、そのうち約3分の1は抗うつ薬や抗うつ療法に反応しません。TRDは自殺リスクの有意な増加と関連しています。

治療抵抗性が遺伝性の特性であるという証拠があるにもかかわらず、治療抵抗性の合意された厳密な定義が欠如していることと、十分な数の研究対象者を集めることが難しいことが主な理由で、この疾患の「遺伝的構造」は依然として不明です。

これらの障害を克服するために、研究者らは、大うつ病性障害と診断された人が電気けいれん療法（ECT）を受けたことがあるかどうかという代替条件を選択しました。

ECTは、頭部に低電圧を印加することで、筋肉のけいれんを伴わない全身発作を誘発します。TRD患者の約半数がECTに反応を示し、電流によって遮断された脳回路の「再プログラミング」を刺激することで症状が改善すると考えられています。

研究が十分な「検出力」、つまり十分な数の患者数を確保して信頼性の高い結果を生み出すために、研究者らは、電子医療記録（EHR）に記録された臨床情報に基づいて、どの患者がECTを受ける可能性が最も高いかを予測する機械学習モデルを開発した。

研究者らは、マサチューセッツ総合病院ブリガム病院とバージニア州マサチューセッツ・メディカル・センターの電子医療記録とバイオバンクにこのモデルを適用し、予測された症例とペンシルベニア州のガイジンガー・ヘルス・システムおよび米国退役軍人省のミリオン・ベテラン・プログラムを通じて特定された実際のECT症例を比較することにより、結果を検証した。

4 つの医療システムから、医療記録と遺伝子型、または DNA サンプルの配列を持つ 154,000 人を超える患者が、健康状態 (この場合は TRD のマーカー) との遺伝的関連性を特定できるゲノムワイド関連研究に含められました。

本研究では、異なる染色体上の2つの遺伝子座にクラスターを形成する遺伝子が特定され、これらの遺伝子はモデルによって予測されるECTの確率と有意に相関していました。最初の遺伝子座は、以前に報告されたBMI（体格指数）と関連する染色体領域と重複していました。

ECTとBMIの関連性は逆であり、体重の低い患者の方が治療抵抗のリスクが高かった。

この発見は、極端に低い体重を特徴とする摂食障害である神経性無食欲症の患者は、BMIが高い患者よりも併存するうつ病の治療に抵抗する可能性が高いことを示した研究によって裏付けられています。

ECTに関連する別の遺伝子座は、体重と食欲を制御する脳領域で高発現する遺伝子を指し示しています。この遺伝子は最近、主要な精神疾患である双極性障害とも関連付けられています。

現在、症例対照研究のために数万件の ECT 症例を収集する大規模な研究が進行中です。

研究者らは、TRDのECTマーカーと食物摂取、体重維持、エネルギーバランスの基礎となる複雑な代謝経路との関連を確認することで、大うつ病性障害の新たな、より効果的な治療法への道が開かれる可能性があると述べている。