脂肪組織と交感神経ニューロンの相互作用が心不整脈に関与する

Cell Reports Medicine誌に掲載された最近の研究では、アルツハイマー病発症リスクのある高齢者において、レム睡眠（急速眼球運動睡眠）中の無呼吸発作の頻度と言語記憶障害の程度との間に関連が認められました。言語記憶とは、口頭または書面で提示された情報を保持し、想起する認知能力を指し、アルツハイマー病では特にその影響を受けやすいことが知られています。

中国の科学者グループが行った研究では、脂肪細胞、心筋細胞、交感神経ニューロンのin vitro共培養を用いて、心外膜脂肪組織と交感神経系が不整脈と独立して関連していることを検証しました。その結果、脂肪組織と神経系の軸が不整脈の発生に重要な役割を果たしていることが分かりました。

心臓の電気的または構造的異常に起因する電気刺激の形成および伝導の異常は、不整脈を引き起こす可能性があります。これらの異常は、遺伝性のものである場合もあれば、後天的な心疾患に関連する場合もあります。研究により、交感神経ニューロンが不整脈の発症に重要な役割を果たしていることが示されています。交感神経系の不適切な刺激による異常な電気回路の活性化と心室再分極の障害は、心室細動および頻脈、心房細動、さらには心臓死と関連付けられています。

最近の研究では、心外膜脂肪組織が心房細動、心室細動、および心室頻拍の発生と密接に関連していることも示されています。さらに、心外膜脂肪組織は心筋に隣接しており、両者の接触を隔てる組織がないため、心外膜脂肪組織から分泌される炎症性サイトカインやアディポカインが心臓の電気的構造や構造を変化させる可能性があります。しかし、心外膜脂肪組織と交感神経が相互作用するかどうか、またその相互作用が不整脈の発生にどのような影響を与えるかは依然として不明です。

研究について 本研究では、科学者らは、適切なヒト疾患モデルの不足と、十分な量の心臓、神経、脂肪組織の取得と増殖の難しさによって生じる制約を、幹細胞から体外で心筋細胞、脂肪細胞、交感神経ニューロンを生成し、共培養モデルを確立して、心外膜脂肪組織と交感神経ニューロンの相互作用と心筋細胞への影響を研究することで克服しました。

血漿サンプルは、健常対照群、発作性または永続性心房細動患者を含む53名の末梢静脈および冠状静脈洞から採取された。また、開胸手術を受けた永続性心房細動患者からは心外膜脂肪組織も採取された。

ヒト多能性幹細胞、脂肪細胞由来の人工多能性幹細胞、ヒト胚性幹細胞、および胚性線維芽細胞を用いて細胞株および培養系を確立した。交感神経ニューロンを得るために、ヒト多能性幹細胞から神経細胞を誘導し、分化培地中で培養する逐次誘導戦略を採用した。

脂肪形成幹細胞を脂肪細胞分化培地中で培養し、脂肪細胞への分化と心外膜脂肪組織の形成を行った。定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）を用いて、白色脂肪、褐色脂肪、ベージュ脂肪組織マーカーの発現を測定した。二次元単層分化法を用いて、ヒト多能性幹細胞から心筋細胞を作製した。

結果 結果は、心外膜脂肪組織および交感神経ニューロンとともに培養された心筋細胞は、どちらか一方のみでは培養されず、顕著な電気的異常、不整脈の表現型、およびカルシウムイオン（Ca2+）シグナル伝達の障害を示したことを示しました。

さらに、本研究では、心外膜脂肪組織から分泌されるレプチンが交感神経ニューロンによる神経ペプチドYの放出を活性化することが示されました。この神経ペプチドは心筋細胞上のY1受容体に結合し、カルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）およびナトリウム（Na2+）/カルシウム（Ca2+）交換輸送体の活性に影響を与えることで心拍リズム異常を引き起こします。

結論：全体として、心外膜脂肪組織と交感神経ニューロンとの相互作用が心筋細胞における不整脈の表現型につながることが示唆された。本研究では、この表現型は脂肪細胞から分泌されるレプチンによる交感神経ニューロンの刺激によって引き起こされ、神経ペプチドYの放出につながることが示された。この神経ペプチドはY1受容体に結合し、CaMKIIおよびNa2+/Ca2+交換輸送体の活性に影響を与え、異常な心拍リズムを引き起こす。