多発性硬化症の症状を予防するためにB細胞を改変することができる

B 細胞は、特定のサイトカイン (免疫細胞の成長と活動を制御する小さなタンパク質) の放出を通じて骨髄細胞の反応を制御することができ、T 細胞のみが免疫反応を調整するという従来の考えに疑問を投げかけています。

多発性硬化症（MS）患者では、B 細胞の異常に活発な呼吸により骨髄細胞と T 細胞の炎症誘発反応が刺激され、神経線維を覆う保護鞘（ミエリン）が攻撃され、神経損傷と MS 症状が発生します。

ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）阻害剤と呼ばれる新しいクラスの薬剤は、この異常なB細胞呼吸を逆転させ、MSの症状悪化につながるシグナルを遮断する可能性がある。ペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院が主導したこの研究は、Science Immunology誌に掲載された。

「専門家はこれまで、T細胞が他の種類の免疫細胞からの反応を主に調整しており、MSは主にT細胞の過剰活性化によって引き起こされると信じていました」とペンシルベニア大学神経学教授で神経炎症・神経治療センター所長のアミット・バー・オール博士は述べた。

「この研究は、異なる細胞型がどのように相互作用するかが本当に重要であり、骨髄調節B細胞が免疫システムにおいて私たちが考えていたよりもはるかに積極的な役割を果たしていることを浮き彫りにしています。」

健康な免疫システムは、刺激に対して免疫反応を活性化または抑制することで絶えず反応し、その一部は様々なサイトカインを放出して他の種類の細胞に反応方法を指示します。通常、あらゆる免疫反応は反作用を引き起こし、この絶え間ない「押し引き」によって免疫反応間の適切なバランスが維持されます。

このようにして、人間の免疫システムは、一方では感染に反応することができますが、同時に、反応が過剰になって多発性硬化症などの自己免疫疾患で起こり得る身体への害を引き起こさないようにすることもできます。

この研究で、研究者らはヒトのサンプルとMSのマウスモデルの両方を使用して、MSではB細胞とT細胞間のサイトカインシグナルが異常になるだけでなく、MS患者のB細胞が異常なサイトカインプロファイルを生成し、骨髄細胞に炎症反応を生じさせることを示しました。

研究者たちは、これらの行動はすべて、ミトコンドリア呼吸の一種である酸化的リン酸化と呼ばれるB細胞における代謝調節異常に起因することを発見した。正常なB細胞は酸素を分解し、化学エネルギーシグナルを放出することで、B細胞自身、そして骨髄細胞にもさらなる反応を引き起こし、炎症誘発性または抗炎症性の反応を誘導することを発見した。

しかし、MS の場合のように、この B 細胞代謝が過剰に活発になると、シグナルによって異常な骨髄細胞および T 細胞反応が生じ、 MS 症状の悪化につながります。

B細胞によるサイトカイン産生の代謝制御：MSの病態と治療への示唆。出典：Science Immunology (2024). DOI: 10.1126/sciimmunol.adk0865

「 MSの新たな治療法として、B細胞の呼吸を部分的に抑制するという刺激的なアプローチがあるかもしれない。そうすれば、炎症とMSの活動を引き起こす免疫細胞間の相互作用の連鎖を阻止できるかもしれない」とバーオール氏は語った。

著者らは以前、BTK阻害剤と呼ばれる新しいクラスの薬剤がまさにその作用を持つことを示しました。これらの薬剤は、過剰に活性化したB細胞呼吸を抑制し、MS患者のB細胞を「鎮静化」させることで、骨髄細胞やT細胞からの異常な炎症誘発反応を引き起こす異常なサイトカインプロファイルの分泌を抑えます。

抗CD20療法などの既存のMS治療は、B細胞を枯渇させます。しかし、B細胞が破壊されるため、患者の免疫系が損なわれ、感染症やワクチン接種への反応が困難になる可能性があります。一方、BTK阻害剤はB細胞を枯渇させるのではなく、代謝異常を修正することで、B細胞が他の細胞に炎症誘発反応を引き起こす可能性を低下させます。