糖尿病治療のブレークスルー：グルコース調節メカニズムの解明

2型糖尿病患者にとって最も困難な問題の一つは、空腹時血糖値の上昇です。これは、インスリン抵抗性を持つ患者が肝臓でブドウ糖を産生し始めることに起因しますが、このプロセスは科学界ではまだ十分に解明されていません。この度、『Trends in Endocrinology & Metabolism』誌に掲載されたレビュー記事は、このメカニズムの解明における最も重要な進歩を示し、世界保健機関（WHO）が21世紀のパンデミックの一つと呼ぶ2型糖尿病に対する新たな薬剤開発のターゲットを特定しました。

研究とその参加者

この研究は、バルセロナ大学薬学部・食品科学科のマヌエル・バスケス＝カレラ教授、バルセロナ大学バイオメディカル研究所（IBUB）、サン・ジョアン・デ・デウ研究所（IRSJD）、糖尿病および関連代謝疾患バイオメディカル研究センター（CIBERDEM）が主導しています。また、エマ・バローゾ氏、ハビエル・フラド＝アギラール氏、ザビエル・パロメル氏（UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM）の専門家、そしてローザンヌ大学（スイス）のウォルター・ワーリ教授も参加しています。

病気と闘うための治療標的

2型糖尿病は、インスリンに対する体の反応が不十分なために血糖値が上昇する慢性疾患であり、患者数は増加傾向にあります。重篤な臓器障害を引き起こす可能性があり、罹患人口のかなりの割合で未診断のままであると推定されています。

患者では肝臓のグルコース合成経路（糖新生）が過剰に活性化しており、これはメトホルミンなどの薬剤で制御可能です。「肝臓における糖新生の制御に関与する新たな因子が最近特定されました。例えば、私たちの研究では、成長分化因子（GDF15）が肝臓における糖新生に関与するタンパク質のレベルを低下させることが示されました」とマヌエル・バスケス＝カレラ教授は述べています。

この疾患との闘いを前進させるには、脂肪肝疾患（MASLD）に伴う代謝機能障害の進行に関与するTGF-βなどの経路の研究も必要です。MASLDは2型糖尿病と併存することが多い疾患です。「TGF-βは肝線維症の進行に重要な役割を果たし、肝臓での糖新生の増加、ひいては2型糖尿病の発症に寄与する最も重要な因子の一つです」とバスケス＝カレラ氏は強調します。

メトホルミン：最も一般的な薬剤の謎

肝臓における糖新生を抑制する2型糖尿病治療薬として最も広く処方されているメトホルミンの作用機序は、未だ完全には解明されていません。最近、この薬剤がミトコンドリア電子伝達系の複合体IVを阻害することで糖新生を抑制することが明らかになりました。これは、AMPKタンパク質の活性化を介した従来の作用とは独立したメカニズムです。

「メトホルミンによるミトコンドリア複合体IVの活性阻害は、これまで考えられていた複合体Iではなく、肝臓でのグルコース合成に必要な基質の利用可能性を低下させる」とバスケス・カレラ氏は指摘する。

次のステップ

バスケス＝カレラ率いる研究チームは、GDF15が肝臓での糖新生を制御するメカニズムを解明するための研究を続けています。「並行して、GDF15の血中濃度を高める新たな分子の開発を目指しています。GDF15の強力な誘導因子が開発されれば、肝臓での糖新生やこのサイトカインのその他の作用を抑制することで、2型糖尿病患者の血糖値を改善できる可能性があります」と研究者は結論付けています。