遺伝性銅中毒：症状、診断、治療

遺伝性銅中毒（ウィルソン病）は、肝臓やその他の臓器への銅の蓄積を引き起こします。肝臓症状または神経症状が発現します。診断は、血清セルロプラスミン値の低値、尿中銅排泄量の高値、そしてときに肝生検に基づいて行われます。治療はキレート療法で、通常はペニシラミンが用いられます。

肝レンズ核変性症（ウィルソン病）は、進行性の銅代謝疾患で、3万人に1人が罹患します。この疾患の患者は、13番染色体に位置する劣性変異遺伝子のホモ接合体保有者です。人口の約1.1%を占めるヘテロ接合体保有者は、この疾患を発症しません。

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遺伝性銅中毒の病態生理学

出生時から肝臓に銅が蓄積します。血清セルロプラスミン値は低下し、肝線維化、そして最終的には肝硬変へと進行します。銅は肝臓から血液へと拡散し、さらに他の組織へと移行します。これは主に脳の破壊性病変を引き起こしますが、腎臓、生殖器官の障害、溶血性貧血にもつながります。一部の銅は角膜のデスメ膜に沈着します。

遺伝性銅中毒の症状

症状は通常、6歳から30歳の間に現れます。患者の約半数、特に青年では、最初の症状は急性、慢性活動性、または劇症肝炎です。しかし、肝炎はいつでも発生する可能性があります。患者の約40%、特に若い成人では、最初の症状は中枢神経系の障害を反映しています。運動障害は典型的で、振戦、ジストニア、構音障害、嚥下障害、舞踏運動、流涎、協調運動障害などが組み合わさっています。感覚障害は観察されません。最初の症状は行動または認知の異常である場合もあります。患者の5～10%では、最初の症状として、偶然に気付いた金色または緑がかった金色のカイザー・フライシャー輪または三日月体（角膜への銅の沈着による）、無月経、繰り返す自然流産、または血尿が見られます。

遺伝性銅中毒の診断

40 歳未満で、以下のいずれかの状況に該当する場合はウィルソン病 (肝レンズ核変性症) が疑われる: その他に説明のつかない肝臓病、神経病、または精神病理、その他に説明のつかない肝トランスアミナーゼの持続的上昇、兄弟、親、またはいとこにウィルソン病患者がいる、劇症肝炎およびクームス陰性溶血性貧血 (1336 ページを参照)。

ウィルソン病が疑われる場合は、カイザー・フライシャー環の細隙灯顕微鏡検査、血清中の銅およびセルロプラスミン値の測定、24時間尿中銅排泄量の測定が必要です。

血清セルロプラスミン（正常範囲20～35 mg/dL）は、肝レンズ核変性症では通常低値ですが、正常範囲となる場合もあります。また、特にヘテロ接合性保因者では、偽低値となる場合もあります。血清セルロプラスミンが低く、尿中銅排泄量が高い場合、診断は明確です。値が不明瞭な場合は、ペニシラミン投与後の尿中銅排泄量を測定することで診断を確定できます（ペニシラミン誘発試験）。この試験を実施しない場合は、肝生検を行い、肝銅濃度を測定する必要があります。

セルロプラスミン値が低い場合、通常は血清総銅値も低くなります。しかし、遊離銅（非結合銅）値は通常上昇します。遊離銅は、血清総銅値からセルロプラスミン中の銅量を差し引くことで算出できます。また、直接測定することも可能です。

カイザー・フライシャー輪は、他の肝疾患（例：胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変）でも時折認められます。しかし、カイザー・フライシャー輪が運動神経学的異常やセルロプラスミン減少と併発する場合は、肝レンズ核変性症（ウィルソン病）の特徴的な所見です。

ウィルソン病（肝レンズ核変性症）では、尿中銅排泄量（通常30μg/日未満）が通常100μg/日を超えます。ペニシラミン500mgを1日2回または4回経口投与すると、肝レンズ核変性症患者では排泄量が1200μg/日以上に増加しますが、ウィルソン病のない患者では500μg/日を超えることはありません。境界例においては、放射性銅のセルロプラスミンへの取り込み減少に基づいて診断されます。

ウィルソン病患者では、肝臓銅濃度（通常50μg/g乾燥体重未満）は通常250μg/g乾燥体重を超えます。しかし、サンプリングエラー（肝臓銅濃度の変動が大きい）や劇症肝炎（肝壊死を引き起こし、大量の銅が放出される）により、偽陰性の結果が生じる可能性があります。

尿中への排泄が増加するため、血清尿酸値が低くなる場合があります。

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遺伝性銅中毒の治療

症状の有無にかかわらず、生涯にわたる継続的な治療が不可欠です。蓄積した銅はキレート剤を用いて除去する必要があります。銅の蓄積は、銅含有食品の摂取量を減らす（例：牛レバー、カシューナッツ、ササゲ、野菜ジュース、貝類、キノコ類、ココアを避ける）か、少量のキレート剤または経口亜鉛による治療によって予防する必要があります。

選択されるキレート剤はペニシラミンです。5歳以上の患者には、1回500mgを1日2回または4回、空腹時（食前1時間以上および就寝前）に経口投与します。

低年齢の小児には、1回50mg/kgを1日4回経口投与します。ペニシラミンの投与により、神経症状の悪化がみられる場合があります。また、ピリドキシンをペニシラミンと併用し、1回25mgを1日1回経口投与します。

トリエンチン塩酸塩はペニシラミンよりも効力が弱い薬剤です。副作用のためにペニシラミンの投与を中止した場合は、直ちに500mgを1日2回経口投与します。

ペニシラミンまたはトリエンチンに耐えられない患者、あるいは他の薬剤で緩和されない神経症状のある患者では、経口で酢酸亜鉛 50 mg を 1 日 2 回服用すると銅の再蓄積を防ぐことができます。

警告

ペニシラミンやトリエンチンは、亜鉛と結合して治療効果のない化合物を形成する可能性があるため、亜鉛と一緒に服用しないでください。

テトラチオモリブデン酸アンモニウムも現在、ウィルソン病の治療薬として評価されています。血漿中の銅と結合することで銅の吸収を抑制し、毒性も比較的低いです。ペニシラミンとは異なり、治療中に神経症状を悪化させることがないため、特に神経症状がある場合に有効です。

劇的な肝障害や薬物療法が効かない重度の肝不全を呈するウィルソン病患者にとって、肝移植は命を救う可能性がある。

遺伝性銅中毒の予後とスクリーニング

治療開始前に病気が進行しすぎていない限り、予後は通常良好です。ウィルソン病は治療せずに放置すると致命的となり、通常は30歳未満で死亡します。

早期治療が最も効果的であるため、兄弟、いとこ、または親にウィルソン病の患者がいる場合はスクリーニングが行われます。スクリーニングには、細隙灯顕微鏡検査、肝機能検査、血清銅およびセルロプラスミン値の測定、24時間尿中銅排泄量測定が含まれます。異常値が認められた場合は、肝生検を行い、肝臓中の銅濃度を評価します。乳児は生後数ヶ月間はセルロプラスミン値が低いため、1歳になるまで検査を受けるべきではありません。6歳未満の小児で検査結果が正常であっても、5～10年後に再検査を受ける必要があります。遺伝子検査は実施できません。