銅による遺伝性中毒：症状、診断、治療

遺伝性銅中毒（ウィルソン病）は、肝臓および他の器官に銅が蓄積する。肝臓または神経系の症状が現れる。診断は、セルロプラスミンの低い血清レベル、尿中の高濃度の銅排泄、および時には肝臓生検結果に基づく。治療は通常ペニシラミンでキレート化する。

肝レンズ変性症（ウィルソン病） - 第13染色体に位置する劣性変異遺伝子についてホモ接合性疾患に影響を与える30万人のうちの1で発生する銅代謝の進行性疾患、。集団の約1.1％を占めるヘテロ接合体キャリアでは、この疾患は現れない。

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銅による遺伝毒性の病態生理

生まれてから、銅は肝臓に蓄積します。血清セルロプラスミンレベルが低下する。肝線維症および究極的には肝硬変を発症する。銅は、肝臓から血流に拡散し、その後、他の組織に拡散します。これは、主に脳の破壊病変につながるだけでなく、腎臓、生殖器官に影響を与え、溶血性貧血を発症させる。ある量の銅が角膜のデスメ膜に沈む。

銅による遺伝性中毒の症状

症状は通常6歳から30歳の間で発症する。患者のほぼ半数、特に10代の若者が、肝炎、急性、慢性活動または雷の最初の症状。しかし、肝炎はいつでも発症する可能性があります。患者の約40％、特に若年時に、最初の症状はCNSプロセスへの関与を反映しています。振戦、ジストニア、構音障害、嚥下障害、舞踏病、唾液分泌、及び協調運動障害の任意の組み合わせを含む一般的な運動障害、。感覚障害は観察されない。ときには、最初の症状は行動的または認知的な異常です。患者の5~10％で最初の症状 - ランダム（による角膜における銅堆積）緑がかった金または金環カイザー・フライシャー又は三日月が見られ、無月経、再発性自然流産、血尿。

銅による遺伝性中毒の診断

ウィルソン病（肝胆管変性）は、以下のいずれかの場合に40歳未満の人で疑われるべきである：他の説明できない肝臓、神経学的または精神医学的病理はない。肝トランス - アミノアーゼの不明な定常的な増加は何もない。シブ、親子またはいとこ、ウィルソン病; 劇症肝炎およびクームス陰性溶血性貧血（1336頁参照）。

ウィルソン病が疑われる場合、日常の尿中の銅および血清セルロプラスミンおよび銅排泄のレベルを測定する、カイザー・フライシャー輪を検出するためのスリットランプの助けを借りて検討する必要があります。

血清中のセルロプラスミン（ノルム20〜35mg / dL）は、通常、肝陥凹性変性を伴って低下するが、正常である可能性がある。それはまた、特にヘテロ接合性のキャリアにおいて、誤って低い可能性がある。血清セルロプラスミンが低く、尿中の銅排泄量が多い場合、診断は明らかである。レベルが疑わしい場合、ペニシラミン（ペニシラミン誘発試験）を服用した後、尿中の銅の排泄を測定することによって診断を確認することができる。このサンプルを実施しない場合は、肝臓の銅濃度を測定するために肝生検を行う必要があります。

低レベルのセルロプラスミンは、通常、血清中の銅の総量が減少することを意味する。しかし、遊離（結合していない）銅のレベルは通常上昇する。遊離銅の量は、血清中の全銅レベルからセルロプラスミン中の銅の量を差し引くことによって計算することができ、または直接測定することができる。

他の肝疾患（例えば、胆道閉鎖、原発性胆汁性肝硬変）において、カイザー・フライシャーリングが時折見られる。しかしながら、運動神経異常またはセルロプラスミンの減少と組み合わされたカイザー・フライシャーリングは、肝門部変性症（ウィルソン病）の病理学的特徴である。

ウィルソン病における尿中の銅（肝レンズ変性）排泄（通常<30 mg /日）は100 mg /日より一般に大きいです。2または1日4回の500mgのの目的ペニシラミン経口用量は、肝レンズ変性に1200 mg /日、およびより多くの患者の排泄を増加させ、ウィルソン病の欠如を有する患者において500 mg /日を超えることはできません。境界線の場合、セルロプラスミン中の放射性銅の含量の減少に基づいて診断が行われる。

肝臓中の銅濃度（通常<50μg/ g乾燥体重）は、通常、ウィルソン病患者の乾燥体重1gあたり250μgを超える。しかし、サンプリング誤差（肝臓中の銅濃度が非常に変化する）または雷誘発性肝炎（壊死を引き起こし、大量の銅が放出される）のために偽陰性の結果が生じる可能性がある。

尿中排泄が増加するため、血清中の尿酸レベルは低くなり得る。

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銅による遺伝毒性の治療

症状があるかどうかにかかわらず、生涯にわたる継続的な治療が必要です。蓄積された銅は、キレート剤の助けを借りて除去されるべきである。銅の蓄積は、経口剤又は亜鉛キレートの低用量で、または処置[例えば、牛肝臓、カシュー、ササゲ（ササゲ）、野菜ジュース、軟体動物、キノコ、カカオを避ける]銅含有製品にダイエット低防止すべきです。

選択したキレート形成性薬物はペニシラミンである。5歳以上の患者は、空腹時（食事の前1時間以上、就寝前）に1日2〜4回、経口的に500mgの用量で任命される。

より若い児童には、1日に4回、経口的に50mg / kgの用量で処方される。時にはペニシラミンの使用により、神経症状の悪化が伴う。ペニシラミノムと一緒にピリドキシンを25mg経口投与する。

トリエンチン塩酸塩はペニシラミンより効力が低い。副作用のためにペニシラミンが取り消された場合、1日2回500mgの用量で直ちに投与される。

一日あたり50mgの2回の用量で酢酸亜鉛の経口投与は、ペニシラミン又はトリエンチン、または他の薬物によって除去することができない神経学的症状を持っている人に耐えられない患者における銅の再蓄積を防止することができます。

注意

ペニシラミンまたはトリエンは、これらの薬物のいずれかが亜鉛に結合して治療効果を有さない化合物を形成することができるので、亜鉛で取り込まれるべきではない。

アンモニウムテトラモルチオモリブデートは、現在、ウィルソン病の治療薬として評価されている。これは、血漿中で銅に結合することによって銅の吸収を減少させ、比較的毒性がない。これは、ペニシラミンとは異なり、治療中に神経症状を悪化させないため、神経症状の存在下で特に有用である。

肝臓移植は、劇症肝臓障害または薬物に敏感ではない重度の肝不全を有するウィルソン病を有する患者のための救助であり得る。

銅による遺伝毒性の予後とスクリーニング

予後は、治療が始まる前に疾患が進行していない場合に通常有利である。未治療のウィルソン病は致死的で、通常30歳までの死亡に至ります。

早期治療が最も効果的であるため、ウィルソン病の同胞、いとこ、または親を持つすべての人に対してスクリーニングが行われます。スクリーニングには、スリットランプ研究、肝機能検査、血清中の銅レベルおよびセルロプラスミンの測定、および24時間尿を伴う銅の排泄が含まれる。いずれかの結果が病理学的である場合、肝臓中の銅の濃度を評価するために肝臓生検が行われる。生後数ヶ月間でセルロプラスミンのレベルが低いため、幼児は1歳まで試験してはなりません。正常な検査結果を有する6歳未満の小児は、5〜10年後に再検査すべきである。遺伝的検査は実行可能ではない。