妊娠中の遺伝子検査

遺伝子検査の目的は、妊娠を希望する両親に先天異常の可能性を明確に評価し、必要に応じて胎児の正確な診断を下すことです。スクリーニング法はリスクを示し、診断法は疾患を確定または除外します。各検査の限界について事前に話し合い、スクリーニングと診断は必ずしも同じではないことを理解することが重要です。ACOGは、検査は十分な情報に基づいた自発的なものであるべきだと強調しています。[1]

現代的なアプローチでは、年齢や基礎リスクに関わらず、すべての妊婦とスクリーニングと診断の選択肢について話し合うことが推奨されています。これにより、技術へのアクセスが平等になり、個別化された検査計画の策定が可能になります。患者は相談後に検査を拒否する権利を有します。[2]

実用的には、偽陽性率の上昇や矛盾する結論の導出を避けるため、複数の独立した手法を組み合わせるのではなく、単一の一貫したスクリーニングアプローチを選択することが推奨されます。これは、生化学的アルゴリズムと母体血からの遊離胎児DNA分析を組み合わせる場合に特に重要です。[3]

スクリーニング結果が陰性であっても、「残存リスク」があることを認識することが大切です。陰性の結果は疾患の可能性を低減しますが、完全に除外するものではありません。残存リスクの大きさは、検査の感度と疾患の初期の有病率によって異なります。この問題に関する話し合いは、必須のカウンセリングの一部です。[4]

すべての人に推奨されるもの：検査オプションと基本的なタイムライン

21トリソミー、18トリソミー、および13トリソミーの最も正確なスクリーニング方法は、妊娠初期から実施される母体血液中の胎児遊離DNA分析であると考えられています。この検査は高い感度と特異度を特徴としますが、偽陽性および偽陰性の結果が出やすい傾向があります。診断として解釈することはできません。[5]

代替案としては、妊娠第1期の生化学検査と超音波検査を組み合わせたアルゴリズムや、妊娠第2期の生化学スクリーニングなどがあります。これらのアプローチは、細胞遊離DNA分析に比べて精度は低くなりますが、医学的、組織的、そして経済的な理由から、依然として受け入れられる選択肢です。選択にあたっては、妊娠週数、利用可能性、そして家族の希望を考慮する必要があります。[6]

すべての妊婦は、構造異常を検出するために、妊娠中期の超音波検査を受けることが推奨されています。解剖学的スキャンは、染色体異常に関連する可能性のある、あるいは単独で発生する可能性のある奇形を特定できるため、選択されたスクリーニングモデルに追加されます。[7]

スクリーニングで高リスクが明らかになった場合、超音波検査で構造異常が検出された場合、または検査室で「未解決」の結果が出た場合は、遺伝カウンセリングと適切な診断検査を受けるべきです。細胞遊離DNA分析で有益な結果が得られない場合は、異数性のリスクが高いため、侵襲的な確認検査を検討する必要があります。[8]

表1. 主なスクリーニングオプションと推定期間

方法	何を評価するのでしょうか?	標準用語	強み	制限
胎児遊離DNAの分析	21、18、13トリソミーと性染色体	10週間から	高精度、1回の採血	これは診断ではなく、偽陽性の結果が生じる可能性があります。
妊娠初期の複合スクリーニング	生化学と項部透過性厚さ	11～13週6日	早期の意思決定	細胞外DNA分析よりも精度が低い
妊娠中期の生化学スクリーニング	トリソミーおよび神経管閉鎖障害のリスクマーカー	15～22週間	可用性	トリソミーの精度は細胞外DNA分析よりも低い
胎児の解剖学的超音波検査	構造的奇形	18～22週間	さまざまな欠陥を明らかにする	遺伝子検査に代わるものではない
出典：ACOGプラクティス速報226.[9]

いくつかのテストを行わない方が良い場合

遊離DNA分析を用いた微小欠失の日常的なスクリーニングは、検証が不十分であり、一般集団における陽性予測値が低いため、まだ推奨されていません。この分析を用いて標準的なトリソミーの範囲外にある稀なゲノム異常を探索する試みにも、同様のことが当てはまります。[10]

遊離DNAを用いた単一遺伝性疾患のスクリーニングも、妊娠中の標準治療としては現在推奨されていません。この技術は存在しますが、一般集団における正確性と臨床的有用性に関するエビデンスは不十分であるため、研究調査や特定の臨床シナリオに限定して使用する必要があります。[11]

多胎妊娠の場合、21トリソミーの遊離DNA分析の精度はほぼ最高ですが、胎児DNAの割合が低い場合や「消失双胎」現象が発生した場合、解釈上の問題が残ります。このような状況では、出生前診断専門医に相談し、結果を慎重に解釈することが特に重要です。[12]

もう一つの特殊な例として、Rh陰性妊婦における遊離DNAを用いた胎児Rh-D遺伝子型判定があります。2024年には、医薬品不足時に抗D免疫グロブリンを合理的に配分するためにこの検査を利用するよう勧告が出されました。資源不足のない通常の日常的な使用においては、この検査はまだ一部の医療制度で標準化されていません。[13]

表2. 日常的な使用が一般的に推奨されないスクリーニング検査

カテゴリ	例	制限の理由
微小欠失と微小重複	22q11.2など	正確性と臨床的有用性に関するデータが不十分
遊離DNAを用いた単一遺伝子スクリーニング	骨格異形成、嚢胞性線維症	一般人口における指標の検証が不十分
遊離DNAのゲノムワイドパネルの拡張	トリソミー以外の主要な再編成	解像度が不均一で、偽陽性の結果が出るリスクがある
出典：ACOG PB 226および関連レビュー[14]

診断：正確な答えが必要な場合

スクリーニングで高リスクが判明した場合、または超音波検査で奇形が判明した場合、侵襲的な診断法が提案されます。絨毛膜生検は妊娠第1期に、羊水穿刺は妊娠第2期から実施されます。これらの検査は、核型分析、マイクロアレイ解析、そして適応があればシークエンシングのための材料となります。検査法の選択は、妊娠週数、臨床目的、そしてリスクに関する話し合いに基づいて行われます。[15]

現代の侵襲的処置後の流産リスクは、これまで考えられていたよりも低く、比較可能なコホートにおけるベースラインに近い値となっています。羊水穿刺に関しては、メタアナリシスではリスクを0.1%レベルと推定しています。術者の経験と超音波ガイド下手技の遵守が鍵となります。[16]

胎児に構造異常がある場合、臨床的に重要なコピー数変異の同定において標準的な核型検査よりも優れているため、染色体マイクロアレイ解析が初期診断検査として推奨されます。マイクロアレイ解析で原因が明らかにならず、異常が持続する場合は、臨床的適応に基づいてエクソームシークエンシングが検討されます。[17]

超音波検査で異常が認められない場合でも、診断情報を最大限に得たい家族は、徹底的なカウンセリングを行った上で侵襲的マイクロアレイ検査を検討する場合があります。意義不明な変異の可能性と検査後のフォローアップの必要性を理解していれば、この検査は受け入れられる選択肢となります。[18]

表3. 診断方法

シナリオ	優先テスト	コメント
陽性スクリーニング後のトリソミーの確認	核型分析またはマイクロアレイ分析による羊水穿刺	方法の選択は相談時に話し合われます。
超音波検査で構造異常が認められる	侵襲性試験材料のマイクロアレイ解析	臨床的に重要な変異の検出率の向上
単一遺伝子疾患の強い疑い	標的分子検査またはエクソームシークエンシング	遺伝カウンセリング後
初期段階と早期診断の必要性	絨毛膜生検	10～13週間（指示通り）
出典：SMFM Consult 41、ACOG PB 226、AJOG on Prenatal Sequencing。[19]

保因者検査：妊娠前に話し合うべき重要なこと

遺伝性疾患の保因者検査は妊娠前に行うのが理にかなっています。妊娠中も検査は可能です。すべての人に提供されるべき最低限の検査には、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、および異常ヘモグロビン症が含まれます。片方のパートナーが陽性反応を示した場合は、もう片方も検査を受けるべきです。[20]

原因を問わず、すべての妊婦に対し、全血球算定とヘモグロビン合成障害の検出法を用いた異常ヘモグロビン症のスクリーニングが推奨されます。このアプローチにより、潜在性保因者の特定が容易になり、重症貧血のリスクがある胎児に迅速な診断を提供するのに役立ちます。[21]

脆弱X症候群の家族歴がある女性、または早発卵巣不全のある女性には、脆弱X症候群のスクリーニングが推奨されます。これにより、前変異保因者の特定と適切な出生前診断が可能になります。[22]

数十から数百の遺伝子からなる拡張パネルは、カウンセリングを受けたカップルの裁量で使用されます。ACMGは、疾患を重症度と頻度で層別化し、パネルで疾患が検出されなかった場合の「残存リスク」について話し合うことを推奨しています。パートナー双方が陽性反応を示した場合は、着床前遺伝子診断や出生前診断を含む生殖に関する選択肢について話し合います。[23]

表4. キャリアスクリーニングにおける普遍的な最小値と「指示通り」

テストグループ	誰にオファーするか	コメント
嚢胞性線維症	皆様へ	よくある質問パネル、残存リスクに関する議論
脊髄性筋萎縮症	皆様へ	SMN1遺伝子コピー数解析
異常ヘモグロビン症	皆様へ	起源を問わない普遍的なアプローチ
脆弱X症候群	家族歴または早発卵巣不全に基づく	分子診断法
出典：ACOGおよびACMG[24]

スクリーニング結果の解釈方法

スクリーニング結果が陽性であることは、診断を意味するものではなく、確率の上昇を意味します。次のステップは、疾患を確定または除外するための診断検査を提案することです。確定の確率は陽性予測値に依存し、陽性予測値は母親の年齢と人口における疾患の有病率に応じて増加します。[25]

スクリーニング結果が陰性であればリスクは軽減されますが、疾患を完全に除外できるわけではありません。家族は「残存リスク」という概念について話し合うべきであり、細胞遊離DNA検査が陰性であっても超音波検査で奇形が明らかになるケースが頻繁にあることを認識しておく必要があります。このような場合、スクリーニングとは別に診断検査について検討する必要があります。[26]

細胞遊離DNA分析で有益な結果が得られない場合、染色体異常の発生率が高くなるため、再検査またはカウンセリングによる直接診断が必要となる。原因としては、胎児DNAの割合が低いこと、胎盤の特徴、または技術的要因などが考えられる。妊娠週数と臨床症状を考慮し、個別に判断される。[27]

多胎妊娠やドナー卵子を用いた場合、胎児DNAの割合や「バニシング・ツイン」現象のリスクなど、解釈に微妙な差異が生じる可能性があります。これらの状況については、特に侵襲的確認を行う際には、専門医との協議が必要です。[28]

表5. 遊離DNA分析の陽性予測値：主な要因

要素	どのように影響するか
母親の年齢とベースラインの異数性頻度	症状の頻度が高いほど、陽性予測値も高くなる
目標状態	21 トリソミーの場合、陽性予測値は一般に 18 トリソミーや 13 トリソミーよりも高くなります。
検査アルゴリズムの品質と胎児DNAの割合の閾値	胎児DNA含有量が不十分だと、有益な結果が得られない可能性が高くなります。
多胎妊娠、双子の「消失」	解釈が複雑になり、偽陽性の結果の割合が増加する可能性がある
出典：ACOG PB 226および最新の研究[29]

手順の安全性、タイミング、準備

絨毛膜生検は、早期診断が必要な場合、または超音波検査で早期マーカーが検出された場合、妊娠10週から13週の間に行われます。羊水穿刺は通常15週以降に行われます。どちらの検査も超音波ガイド下で行われ、無菌操作と検査後の観察が必要です。[30]

最新のデータによると、羊水穿刺または絨毛膜絨毛採取後の流産リスクは、適切な技術と専門家の経験があれば、以前の推定よりも0.1%程度低いことが示されています。これは、診断の不確実性によるコストが高い状況において、バランスの取れた選択を行うべきであるという重要な論拠となります。[31]

発達障害が存在する場合、最適なアプローチは、マイクロアレイ検査から始まる診断と拡張遺伝子解析です。結果が陰性で、単一遺伝子性の可能性が疑われる場合は、エクソームシークエンシングが適応とされ、診断率が向上します。[32]

モニタリング計画は、超音波検査の繰り返しと、必要に応じて心臓専門医、神経科医、その他の専門医とのコンサルテーションによって補完され、予後を評価し、出産と産後ケアの準備を行います。これらの決定は、多職種の専門家による協議に基づいて行われます。[33]

表6. 主なテストの時間と材料

テスト	材料	推奨される期間	ターゲット
遊離細胞DNA分析	母体静脈血	10週間から	トリソミースクリーニング
絨毛膜生検	絨毛膜絨毛	10～13週間	早期診断
羊水穿刺	羊水	15週から	診断と高度な分析
マイクロアレイ解析	侵襲的検査による胎児DNA	侵襲的検査後	コピーバリアントを検索
出典：ACOG PB 226、SMFM。[34]

典型的な臨床シナリオにおける行動アルゴリズム

一般的なトリソミーの早期かつ高精度なスクリーニングを希望するご家族は、10週以降に細胞遊離DNA検査を開始することをお勧めします。検査結果が高リスクを示した場合、またはいずれかの段階で発達障害が検出された場合は、侵襲的確認について話し合うことをお勧めします。[35]

生化学的アプローチを希望する家族がいる場合は、妊娠初期に解剖学的スキャンと組み合わせたアルゴリズムを選択できます。偽陽性率の上昇や解釈の複雑化を避けるため、独立したスクリーニングは重複して実施しないでください。[36]

超音波検査で奇形が検出された場合は、診断用マイクロアレイ解析に進むことが推奨されます。マイクロアレイ解析が陰性で、表現型が単一遺伝子疾患を示唆する場合は、エクソームシークエンシングを検討します。このカスケード解析により、成功率が向上し、時間の節約にもなります。[37]

同時に、保因者ステータスの問題にも対処する必要があります。生涯に一度は最低限の普遍的な検査を実施し、片方のパートナーに保因者ステータスが検出された場合は、もう片方のパートナーも検査を受けます。保因者ステータスが確認された場合は、早期胎児診断と生殖に関する可能な措置について協議します。[38]

表7. シナリオと次のステップ

シナリオ	次のステップ	根拠
陽性遊離DNA分析	確認のための侵襲的検査	スクリーニングは診断と同じではない
遊離DNAの無情報分析	再検査または診断	異数性リスクの上昇と関連
超音波検査による発達障害	侵襲性試験材料のマイクロアレイ解析	原因の検出率の向上
1人のパートナーにキャリアステータスが検出されました	2回目のパートナーテスト	胎児リスク評価
出典：ACOG PB 226、SMFM、ACOG運送ガイドライン。[39]

実践のための重要な発見

1. すべての妊婦には、合意に基づく単一のスクリーニング経路と、妊娠中期における解剖学的超音波検査が提供されるべきである。リスクが高い場合、または異常が検出された場合には、診断検査が提供される。[40]
2. 遊離DNA分析は一般的なトリソミーの最も正確なスクリーニング法ですが、診断に代わるものではなく、すべての可能性のある疾患を除外するものでもありません。[41]
3. 発達障害の場合、主な診断検査はマイクロアレイ解析であり、エクソーム配列決定は適応に応じて検討される。[42]
4. 最低限のキャリアスクリーニングには、嚢胞性線維症、脊髄性筋萎縮症、異常ヘモグロビン症（全例）、脆弱X症候群（適応がある場合）が含まれます。[43]
5. 遊離DNAを用いた微小欠失や単一遺伝子の日常的なスクリーニングは推奨されないが、胎児RhD遺伝子型判定における抗D欠乏症などの特別な状況では例外が設けられる場合がある。[44]