化学療法によるがん細胞死の新たな経路を発見

化学療法はがん細胞を破壊します。しかし、これらの細胞の死滅の仕方は、これまで考えられていたものとは異なるようです。オランダがん研究所のティン・ブルンメルカンプ率いる研究者たちは、がん細胞の死滅の仕方を全く新しい方法で発見しました。それは、Schlafen11という遺伝子によるものです。

これは全く予想外の発見です。がん患者はほぼ1世紀にわたって化学療法による治療を受けてきましたが、このような細胞死への経路はこれまで観察されていませんでした。患者の体内でこれがいつ、どこで起こるのか、さらなる調査が必要です。この発見は、最終的にがん患者の治療に影響を与える可能性があります。研究チームは、この研究結果をサイエンス誌に発表しました。

多くのがん治療は細胞のDNAに損傷を与えます。修復不可能な損傷が重度になると、細胞は自ら死に至ることがあります。学校で習う生物学では、p53と呼ばれるタンパク質がこの過程を制御していることを学びます。p53は損傷したDNAの修復を確実にしますが、損傷が重度になると細胞の自殺を促します。これにより、細胞が制御不能に分裂してがんを形成するのを防ぎます。

驚き：答えのない質問

完璧なシステムのように聞こえるかもしれないが、現実はもっと複雑だ。「腫瘍の半数以上でp53は機能しなくなっています」とブルメルカンプ氏は言う。「そこでの主役であるp53は、何の役割も果たしていません。では、なぜp53を持たないがん細胞は、化学療法や放射線療法でDNAに損傷を与えても死滅するのでしょうか？驚いたことに、これは未解決の疑問でした。」

その後、彼の研究グループは、同僚のレヴエナ・アガミのグループと共同で、DNA損傷後に細胞が死滅する、これまで知られていなかった仕組みを発見しました。研究室では、DNAを慎重に改変した細胞に化学療法剤を注入しました。ブルメルカンプ氏は次のように述べています。「私たちは、細胞が化学療法に耐えられるようにする遺伝子変化を探していました。私たちのグループは遺伝子を選択的に無効化する豊富な経験を持っており、今回の研究でもその経験を最大限に活用することができました。」

細胞死における新たな主役　研究チームは遺伝子のスイッチをオフにすることで、Schlafen11（SLFN11）遺伝子を介した細胞死への新たな経路を発見した。主任研究者のニコラス・ブーン氏は、「DNAが損傷すると、SLFN11は細胞のタンパク質工場であるリボソームのスイッチをオフにします。これは細胞に大きなストレスを与え、細胞死につながります。私たちが発見した新たな経路はp53を完全に迂回します」と述べた。

SLFN11遺伝子はがん研究において新しいものではありません。化学療法に反応しない患者の腫瘍では、この遺伝子はしばしば不活性であると、ブルメルカンプ氏は言います。「この関連性は今や説明可能です。細胞がSLFN11を欠損すると、DNA損傷に対する反応としてこのように死滅しなくなります。細胞は生き残り、がんは進行し続けるのです。」

がん治療への影響

「この発見は、基礎研究においてはよくあることですが、多くの新たな研究課題を提起するものです」とブルメルカンプ氏は言う。

「私たちは研究室で培養したがん細胞でこの発見を実証しましたが、多くの重要な疑問が残っています。この経路は患者の体内でいつ、どこで起こるのでしょうか？免疫療法や化学療法にどのような影響を与えるのでしょうか？がん治療の副作用に影響を及ぼすのでしょうか？この形態の細胞死が患者においても顕著であることが判明すれば、この発見はがん治療に重要な意味を持つでしょう。これらは、今後さらに探求すべき重要な疑問です。」

遺伝子を一つずつオフにする ヒトは数千もの遺伝子を持っており、その多くは未解明の機能を持っています。遺伝子の役割を明らかにするため、研究者のブルンメルカンプ氏は半数体細胞を用いた手法を開発しました。これらの細胞は、各遺伝子のコピーを一つしか持たず、通常の体内の細胞は二つのコピーを持っています。遺伝子実験において二つのコピーを扱うことは、変化（突然変異）がどちらか一方のコピーにのみ起こることが多いため、困難な場合があります。そのため、これらの突然変異の影響を観察することが困難です。

ブルメルカンプ氏は他の研究者らと協力し、この多用途な手法を用いて、疾患に重要なプロセスの解明に長年取り組んできました。例えば、彼のグループは最近、細胞がこれまで知られていなかった方法で脂質を産生できることを発見しました。

彼らは、致死性のエボラウイルスを含む特定のウイルスがどのようにしてヒト細胞に侵入するかを解明しました。また、がん細胞が特定の治療法に耐性を持つ理由を深く掘り下げ、免疫システムのブレーキとして機能するタンパク質を特定しました。これは、がん免疫療法への示唆となるものです。

近年、彼のチームは40年間知られていなかった2つの酵素を発見し、それが筋肉の機能と脳の発達に不可欠であることが判明した。