肝臓の新たな擁護者：常在マクロファージの役割

大阪大学の研究者らは、肝臓に常在するマクロファージが、特に腸管バリアが破綻した際に門脈に侵入する腸内細菌や関連物質から腸を守る上で重要な役割を果たしていることを発見した。「シグナル伝達マクロファージ」と呼ばれるこれらのマクロファージは、イソアロ-リトコール酸によって活性化される。

この発見は、これらのマクロファージの機能を強化して炎症を緩和し、治療効果を改善することにより、代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）などの慢性炎症性肝疾患の予防および治療戦略の開発を約束します。

肝臓と腸は門脈によって直接つながっています。門脈は腸で吸収された栄養素を肝臓へ直接運ぶ血管です。腸内には多くの細菌が生息しており、これらの細菌や関連物質が門脈を通って肝臓に侵入することがあります。

これは、潰瘍性大腸炎やリーキーガット症候群などの腸管バリアが損なわれている場合に特に問題となり、多くの腸内細菌や関連物質が肝臓に到達してしまう可能性があります。正常な状態では、肝臓の免疫系は腸内細菌や関連物質の侵入を防ぎ、炎症を防ぐことができますが、その正確なメカニズムは未だ解明されていません。

大阪大学大学院医学系研究科の宮本優氏と石井勝氏が率いる研究チームは、生体内肝臓イメージングや組織位置情報を用いた単一細胞遺伝子発現解析などの革新的な技術を用いて、肝臓の入り口付近に常在する特定のマクロファージが腸内細菌や関連物質から肝臓を守っていることを発見した。

ネイチャー誌に掲載された研究論文の筆頭著者である宮本博士は、「私たちの技術は、これらの『シグナル伝達マクロファージ』が腸内細菌や関連物質によって引き起こされる炎症から肝臓を保護する上で重要な役割を果たしていることを示しました」と説明した。

さらに、この研究では、特定の腸内細菌によって生成される二次胆汁酸であるイソアロ-リトコール酸（イソアロ-LCA）が、これらのシグナル伝達マクロファージを活性化することがわかりました。

正常および病的ヒト肝臓における「肝臓センチネルマクロファージ」の豊富さ。脂肪性肝疾患（MAFLD、軽度）および脂肪肝炎（MASH、重度）に伴う代謝機能障害を有する肝臓は、病的肝臓として示されている。緑はセンチネルマクロファージ、赤はその他の正常マクロファージ、青は胆管を示す。出典：宮本優

現代のライフスタイル（ストレス、高脂肪食、運動不足）によって引き起こされるリーキーガット症候群などの疾患の増加に伴い、肝臓を含む様々な臓器に炎症を引き起こすことへの懸念が高まっています。リーキーガット症候群としばしば関連する代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）は、その有病率の増加と治療の難しさから、特に懸念されています。

この研究は、肝臓シグナル伝達マクロファージが腸内常在菌の侵入者からどのように身を守るかを明らかにし、その機能強化がMASHを含む慢性炎症性肝疾患の新たな予防および治療戦略の開発につながる可能性があるという希望を与えています。