プリオン病の治療に承認済みのヒト用医薬品を転用
最後に見直したもの： 14.06.2024
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プリオン は、伝染して特定の正常な細胞タンパク質のミスフォールドを引き起こす可能性のある異常な病原体です。 プリオン病は、人間だけでなく野生動物や家畜にも影響を及ぼす、治癒不可能で致命的な神経変性疾患のグループの総称です。これらの疾患には、人間のクロイツフェルト・ヤコブ病 (CJD)、牛海綿状脳症 (BSE、または「狂牛病」)、シカ、ヘラジカ、ヘラジカに影響を及ぼす慢性消耗病 (CWD) などがあります。
これらの疾患の主な事象は、プリオンタンパク質 (PrPC) が通常の形態から病的な構造 (PrPSc) に変換されることです。病的な構造はニューロンに有毒であり、変換されていない PrPC 分子に結合して自己複製することができます。この自己複製能力により、これらのミスフォールドタンパク質は感染性となり、公衆衛生上、多大な影響を及ぼします。
ボストン大学チョバニアン・アヴディシアン医学部の研究者らは、新しい研究で、感染細胞内の PrPSc レベルを低下させることができる 10 種類の化合物を特定し、最も強力な分子は、培養ニューロンに PrPSc を適用したときに観察された毒性も防ぐことができることを示しました。
「興味深いことに、これらの分子のうち 5 つはすでに医療に使用されています。神経精神疾患の治療にはリムカゾールとハロペリドール、神経障害性疼痛の治療には (+)-ペンタゾシン、虚血性脳卒中とアルツハイマー病の治療にはそれぞれ SA 4503 と ANAVEX2-73 が臨床試験中です」と、同学部で生化学と細胞生物学を教えている主著者のロバート S.S. マーサー博士は説明しています。
研究者らは当初、これらの分子の抗プリオン特性を研究しました。分子は、プリオン増殖に関与していると考えられていたシグマ受容体（σ1R および σ2R）に結合することが知られているため、これらの薬剤を標的としていない。遺伝子ノックアウト技術（CRISPR）を使用して、シグマ受容体はこれらの薬剤の抗プリオン特性の点で標的ではないことを発見した。
プリオンに感染した実験モデルの Neuro2a（N2a）細胞を使用して、これらの細胞を各薬剤の濃度を上昇させて曝露し、PrPSc レベルを測定した。次に、CRISPR 技術を使用して σ1R および σ2R 遺伝子を「編集」し、タンパク質をコードしないようにしたところ、薬剤で見られる PrPSc レベルの減少には影響がないことを発見した。これにより、σ1R および σ2R はこれらの薬剤の抗プリオン効果の原因ではないという結論に至った。次に、これらの薬剤がPrPCからPrPScへの変換を阻害する能力をテストしたところ、細胞外での反応には影響を及ぼさないことがわかり、これらの薬剤の作用には別のタンパク質が関与していることが示されました。
プリオン病は、血液供給の安全性から脳神経外科で使用される手術器具の適切な消毒まで、公衆衛生に多大な影響を及ぼすと研究者らは述べています。「臨床的観点から、この研究は、すでに人間に使用しても安全であることが証明されている薬剤の抗プリオン特性を特定したと考えています。このため、特にこれらの疾患に対する効果的な治療法がないことを考慮すると、これらの化合物はプリオン病の治療に再利用できる可能性があります」と、この研究の主任著者である医学博士の David A. Harris 氏は、同校の生化学および細胞生物学部の教授兼学部長です。
これらの結果は、ジャーナル ACS Chemical Neuroscience にオンラインで掲載されています。