GLP-1 を標的とした NMDA 受容体阻害による肥満治療

最近、Nature に掲載された研究で、研究者らは、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) 受容体拮抗作用とグルカゴン様ペプチド-1 受容体拮抗作用 (GLP-1) を組み合わせることで、代謝性疾患のマウスモデルにおける肥満、高血糖、脂質異常症を効果的に治療する新しいバイモーダル薬 MK-801 を開発しました。

NMDA 受容体は、体重の恒常性に影響を与える重要な脳イオンチャネルです。肥満は、NMDA 受容体を介したグルタミン酸神経伝達とシナプス可塑性と関連しています。

マウスでは、脳幹の NMDA 受容体の機能が阻害されると短期的な食物摂取量が増加しますが、視床下部のこれらの受容体の拮抗作用により食物摂取量と体重が減少します。

MK-801 やメマンチンなどの NMDA 受容体阻害剤は、ラットの体重増加を抑制し、げっ歯類や非ヒト霊長類の嗜好食品の摂取量を減らします。これらの拮抗薬は、人間の過食も抑制します。

このレビューでは、研究者らが、肥満の治療のために、小分子拮抗薬とペプチド作動薬を組み合わせた新しい化合物、MK-801を開発しました。

MK-801 は、G タンパク質結合受容体を標的とする小分子イオンチャネル型受容体修飾薬を送達します。 NMDA 受容体の非特異的な遮断に関連する問題を回避するために、研究チームは、NMDA 受容体阻害剤 MK-801 と GLP-1 類似体を含むペプチドベースの薬剤の組み合わせを作成しました。

還元可能なジスルフィド結合を使用して、MK-801 の細胞内放出を仲介する酸化還元感受性メカニズムを設計し、GLP-1 アゴニストと NMDA アンタゴニストの相加的な細胞活性を可能にしました。

研究者は、ジスルフィドリンカーを生成し、化合物の延長伝達能力を評価した後、ペプチドを切断して精製することで、MK-801 を開発しました。彼らは、アミン含有薬剤と反応させた後、ジスルフィドリンカーを官能化した。

これらは、逆相超高性能液体クロマトグラフィー (UPLC) および生物発光共鳴エネルギー移動 (BRET) アッセイを使用して in vitro で評価された。

ペプチド YY (PYY)、グルコースインスリン刺激ペプチド (GIP)、および GIP/GLP-1 共アゴニストなど、さまざまなペプチド類似体を含む複合体も作成されている。これらの複合体は、減量の効果を高める可能性がある。

研究者らは、糖尿病 db/db マウスモデルおよび雄の Sprague-Dawley (SD) ラットにおける MK-801 の糖代謝特性を調べた。彼らは、MK-801-GLP-1 の有害プロファイル、特に高体温および過運動に対するその影響を研究した。

彼らは、DIO C57BL/6J マウスを使用して代謝表現型解析および間接熱量測定研究を行った。投与量を決定した後、研究者らは MK-801-GLP-1 を MK-801 療法および媒体と比較し、生体内での代謝効果を評価しました。

研究チームは、年齢を合わせた対照群と比較して体重と脂肪量を正常化することで、エネルギーバランスを管理する上で MK-801-GLP-1 の有効性を確認しました。

研究者らは、結合体が脳幹および中脳辺縁系報酬系に与える影響を判断するために、比較トランスクリプトーム研究を実施しました。2 つの治療法間の体重減少の大きな違いは、転写調節の変化の解釈を複雑にする可能性があります。

MK-801 を毎日皮下注射すると、用量依存的に食物摂取量と体重が減少しました。一方、慢性療法は高体温と運動過多を増加させるため、肥満の管理には適していません。

代謝性疾患および肥満のさまざまなげっ歯類モデルにおいて、MK-801-GLP-1 の組み合わせによる治療は、肥満、糖尿病、および脂質異常症を大幅に改善しました。

シナプス可塑性とグルタミン酸伝達に関連する視床下部細胞のプロテオームおよびトランスクリプトーム応答の有意な差は、この複合体がグルカゴン様ペプチド-1 を発現するニューロンの神経構造変化を引き起こす可能性があることを示唆しています。

MK-801 の減量効果は、エネルギーバランスへの影響と食習慣の乱れの組み合わせによるものと考えられます。食事による NMDA 阻害の双方向効果は、NMDA 拮抗作用への全身曝露による減量効果を低下させる可能性があります。

MK-801-GLP-1 複合体の顕著な減量効果、および NMDA 受容体神経可塑性に関連するタンパク質と転写産物の視床下部での強い変化は、グルカゴン様ペプチド 1 調節標的化によって引き起こされる化合物の生体内分布の変化が、迷走神経求心性神経への MK-801 の送達を効果的に回避し、孤立性束核 (NTS) の神経細胞を標的とできることを示しています。

MK-801-GLP-1 はマウスの体重を相乗的に減少させ、投与された単独療法と比較して 23% の体重減少をもたらしました。

DIO マウスでは、GLP-1 または MK-801-GLP-1 の単回注射で血糖値が下がりましたが、MK-801 の等モル投与では血糖値に有意な影響はありませんでした。

9 日後、 MK-801-GLP-1 の組み合わせでは、体重が 15% 減少しましたが、元の GLP-1 類似体グループでは 3.5% 減少しました。

この研究では、NMDA 受容体拮抗作用とグルカゴン様ペプチド-1 受容体拮抗作用を組み合わせた二峰性分子戦略により、代謝性疾患のマウス モデルにおける肥満、高血糖、脂質異常症を効果的に改善できることが示されました。

この方法は、ペプチド制御ターゲティングを使用してイオンチャネル型受容体の細胞特異的調節を作成することの実現可能性と、肥満の安全で効果的な管理のための単分子のグルカゴン様ペプチド-1 受容体作動作用と NMDA 受容体拮抗作用の組み合わせによる治療の可能性を実証しています。 MK-801 の減量効果を臨床現場で検証するには、さらなる研究が必要です。