GLP-1を標的としたNMDA受容体阻害による肥満治療

ネイチャー誌に掲載された最近の研究で、研究者らは、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用とグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体拮抗作用を組み合わせることで、代謝性疾患マウスモデルの肥満、高血糖、脂質異常症を効果的に治療する新しいバイモーダル薬剤MK-801を開発した。

NMDA受容体は、体重の恒常性に影響を与える重要な脳イオンチャネルです。肥満は、NMDA受容体を介したグルタミン酸作動性神経伝達とシナプス可塑性と関連しています。

マウスでは、脳幹の NMDA 受容体の機能を阻害すると短期的な食物摂取量が増加しますが、視床下部のこれらの受容体を拮抗させると食物摂取量と体重が減少します。

MK-801やメマンチンなどのNMDA受容体阻害剤は、ラットでは体重減少を引き起こし、げっ歯類や非ヒト霊長類では嗜好性食物の摂取量を減少させます。これらの拮抗薬は、ヒトにおいても過食を抑制します。

このレビューでは、研究者らは肥満治療のために小分子拮抗薬とペプチド作動薬を組み合わせた新しい化合物 MK-801 を開発しました。

MK-801は、Gタンパク質共役受容体を標的とする低分子イオンチャネル型受容体修飾薬です。NMDA受容体の非特異的遮断に伴う問題を回避するため、研究チームはNMDA受容体阻害剤MK-801とGLP-1類似体からなるペプチドベースの薬剤配合剤を開発しました。

彼らは還元性ジスルフィド結合を使用して、酸化還元感受性メカニズムを設計し、MK-801 の細胞内放出を確実にし、細胞内の総合的な GLP-1 アゴニストおよび NMDA アンタゴニスト活性を可能にしました。

研究者らは、ジスルフィドリンカーを生成した後、ペプチドを切断・精製することでMK-801を開発し、その延長伝達能力を評価した。さらに、アミン含有薬剤との反応後にジスルフィドリンカーを官能化した。

これらは、逆相超高速液体クロマトグラフィー (UPLC) および生物発光共鳴エネルギー移動 (BRET) アッセイを使用して in vitro で評価されました。

ペプチドYY（PYY）、グルコースインスリン分泌促進ペプチド（GIP）、GIP/GLP-1コアゴニストなど、様々なペプチド類似体を含む複合体も開発されています。これらの複合体は、減量効果を高める可能性があります。

研究者らは、db/db糖尿病マウスモデルおよび雄性Sprague-Dawley（SD）ラットを用いて、MK-801の糖代謝特性を解析した。また、MK-801-GLP-1の有害プロファイル、特に高体温および運動亢進への影響を検討した。

研究チームは、DIO C57BL/6Jマウスを用いて代謝表現型解析および間接熱量測定研究を実施しました。投与量を決定した後、MK-801-GLP-1をMK-801療法および対照薬と比較することにより、in vivoでの代謝効果を評価しました。

研究チームは、年齢を合わせた対照群と比較して体重と脂肪量を正常化することで、エネルギーバランスを管理するMK-801-GLP-1の有効性を確認しました。

研究者らは、この複合体が脳幹および中脳辺縁系報酬系に及ぼす影響を明らかにするために、比較トランスクリプトーム研究を実施した。2つの治療法間の体重減少における有意な差は、転写調節の変化の解釈を複雑にする可能性がある。

MK-801を毎日皮下注射すると、用量依存的に摂食量と体重が減少しました。一方、慢性投与では高体温と運動過多が促進され、肥満管理には適さないことが判明しました。

代謝性疾患および肥満のさまざまなげっ歯類モデルにおいて、MK-801-GLP-1 の組み合わせによる治療により、肥満、糖尿病、脂質異常症が大幅に改善されました。

シナプス可塑性とグルタミン酸伝達に関連する視床下部細胞のプロテオームおよびトランスクリプトーム応答における有意な差異は、複合体がグルカゴン様ペプチド-1を発現するニューロンの神経構造の変化を誘発できることを示しています。

MK-801の減量効果は、エネルギーバランスへの影響と食習慣の乱れの組み合わせによるものと考えられます。食物に対するNMDA阻害の二重効果は、NMDA拮抗作用の全身曝露による減量効果を低下させる可能性があります。

MK-801-GLP-1 複合体の著しい減量効力、および NMDA 受容体神経可塑性関連タンパク質と転写産物の視床下部における強力な変化は、グルカゴン様ペプチド-1 を介した標的化誘導による化合物の生体内分布の変化が、迷走神経求心性神経への MK-801 の送達を効果的に回避し、孤立束核 (NTS) の神経細胞を標的とする可能性があることを示唆しています。

MK-801-GLP-1 はマウスの体重を相乗的に減少させ、投与された単独療法と比較して、媒体と比較して 23% の体重減少をもたらしました。

DIO マウスでは、GLP-1 または MK-801-GLP-1 の単回注射により血糖値が低下しましたが、等モルの MK-801 投与では血糖値に有意な効果はありませんでした。

9日後、MK-801とGLP-1の組み合わせで治療したグループは体重が15％減少したのに対し、元のGLP-1類似体グループでは3.5％減少しました。

この研究では、NMDA受容体拮抗作用とグルカゴン様ペプチド-1受容体拮抗作用を組み合わせた二峰性分子戦略により、代謝性疾患マウスモデルの肥満、高血糖、脂質異常症を効果的に改善できることが示されました。

この方法は、ペプチド制御標的化を用いてイオンチャネル型受容体を細胞特異的に調節することの実現可能性、およびグルカゴン様ペプチド-1受容体作動作用とNMDA受容体拮抗作用を単分子的に組み合わせた治療の可能性を実証し、安全かつ効果的な肥満管理を実現します。MK-801の減量効果を臨床現場で検証するには、さらなる研究が必要です。