流産の遺伝的原因

遺伝子研究手法の活用により、自然流産の発生機序に関する知見を拡大する大きな可能性が生まれています。配偶子の喪失は排卵の瞬間から始まります。Weathersbee PS (1980) によると、受精卵の10～15%は着床しません。Wilcox et al. (1988) によると、前臨床妊娠喪失は22%です。これらのデータは、前臨床妊娠喪失が、散発的な早期妊娠喪失と同様に、自然淘汰の一種の手段であることを示唆しています。多くの研究により、自然流産では胎児に染色体異常が高頻度に存在することが明らかになっています。染色体異常がこの病態の主な原因であると考えられています。

Boue J. et al. (1975) によると、細胞遺伝学的検査で流産の50～65%に染色体異常が検出された。French F. and Bierman J. (1972) によると、妊娠5週目から登録された妊娠1000件のうち、28週目までに自然流産に終わるのは227件で、妊娠期間が短いほど流産の頻度が高くなる。流産の30.5%で染色体異常が検出され、そのうち49.8%はトリソミー（最も多いのは16番染色体のトリソミー）、23.7%はX染色体モノソミー、17.4%は倍数性であった。他の染色体のトリソミーも一般的であると考えられているが、これらは臨床的に問題となるものよりも発生のごく初期段階で致命的となることが多く、研究には含まれていない。中絶の表現型は、無胚または「空の胎嚢」から子宮内胎児死亡まで、非常に多様です。

人間の生殖損失は受胎数の約 50% に相当し、損失の発生には染色体および遺伝子の変異が主な役割を果たしています。

染色体異常を有する胚の初期形成率が高い場合、染色体変異の保因者を排除するための自然淘汰が起こります。ヒトでは、変異の95%以上が子宮内で排除され、染色体異常を有する胚および胎児のうち、周産期まで生存できるのはごくわずかです。

大規模集団を対象とした複数の前向き研究では、新生児200人中1人に染色体異常が認められています。より詳細な検査では、この数字はさらに高くなり、臨床検査でこれらの異常が検出されるのは3人に1人だけです。

ヒトの染色体病理は、突然変異プロセスの強度だけでなく、淘汰の有効性にも左右されます。加齢とともに淘汰は弱まるため、高齢の親を持つ場合、発達異常はより多く見られます。

ほとんどの場合、染色体病理は、正常な染色体セットを持つ親の生殖細胞における新生突然変異の結果として、減数分裂障害の結果として、または有糸分裂障害の結果として生殖系列細胞に現れます。

着床後に起こる突然変異の致命的な影響により、胚の発育が停止し、流産につながります。

突然変異による致死作用により、接合子の約30%が死滅します。減数分裂異常は、胎児の核型に影響を与える多くの要因によって引き起こされる可能性があります。例えば、感染症、放射線、化学物質の危険、薬物、ホルモンの不均衡、配偶子の老化、減数分裂と有糸分裂を制御する遺伝子の欠陥などです。

習慣性流産の染色体原因では、散発性の自然流産の場合よりも、新たに発生するものではなく、親から受け継いだ、つまり遺伝性疾患によって決まる染色体再編成の形態が判明することが多い。

習慣性流産の女性では、重大な構造的核型異常が一般人口の 10 倍の頻度で発生し、その割合は 2.4% です。

最も一般的な染色体異常は、トリソミー、モノソミー、三倍体、四倍体です。三倍体と四倍体（倍数性）は通常、2個以上の精子による受精、または減数分裂中の極体の排出障害によって引き起こされます。胚は、追加の半数体染色体セット（69 XXY、69 XYYなど）を有します。倍数性は肉眼的な病理であり、ほとんどの場合、妊娠中絶に至ります。

トリソミーまたはモノソミーは、配偶子形成中の染色体の不分離によって生じます。モノソミー45X0の場合、妊娠の98%は流産に終わり、わずか2%が出産に至りますが、その際にターナー症候群を発症します。この異常はヒト胎児にとってほぼ常に致命的であり、生存はモザイクと関連しています。

反復流産の最も一般的な細胞遺伝学的原因は、染色体セグメントの相互転座です。異常染色体（転座、逆位、モザイクのヘテロ接合体）の保因者は表現型は正常ですが、生殖能力が低下します。最も一般的な染色体異常は転座です。転座とは、染色体セグメントが同じ染色体の別の場所に挿入されたり、別の染色体に移動したり、相同染色体または非相同染色体間でセグメントの交換（均衡転座）が起こる染色体の構造変化です。流産を経験した配偶者における転座の頻度は2～10％で、これは一般人口の0.2％よりも大幅に高い数値です。

均衡転座は、表現型が正常な保因者によって世代から世代へと受け継がれ、自然流産、不妊症、または発達異常のある子供の誕生を引き起こす可能性があります。

既往歴に2回の自然流産がある場合、結婚したカップルの7%に染色体の構造変化が見られます。最も一般的なのは相互転座です。これは、1つの染色体の一部が非相同染色体の一部と入れ替わる現象です。減数分裂の結果、配偶子内の染色体数が不均衡になる場合があり（重複または欠失）、この不均衡が原因で流産が起こるか、発育異常のある胎児が生まれます。流産のリスクは、染色体の特異性、転座部位の大きさ、転座のある両親の性別などによって異なります。Gardner R. et al. (1996) によると、両親のどちらかにこのような不均衡がある場合、その後の妊娠で流産する確率は25～50%です。

習慣性流産の主な原因は相互転座であり、その診断には染色体断片の分析が必要です。習慣性流産の家族819名を検査した結果、83の染色体異常が確認されました。その中で最も多かったのは、ロバートソン転座（23）、相互転座（27）、ペリセントリック逆位（3）、モザイク性染色体（10）でした。

転座に加えて、夫婦に見られる染色体異常には逆位という別の種類があります。逆位とは、染色体または染色分体の180°反転を伴う染色体内構造の再編成です。最も一般的な逆位は9番染色体です。妊娠中絶における逆位の重要性については、一般的に受け入れられている見解はありません。一部の研究者は、これを正常な変異とみなしています。

生殖器系疾患を持つ夫婦には、「モザイク」や染色体形態の「軽微な」変化、さらには「染色体変異」といった疾患が認められます。現在では、これらは「多型性」という概念でまとめられています。Karetnikova NA (1980) は、習慣性流産を経験した配偶者における染色体変異の頻度は平均21.7%であり、一般人口と比較して有意に高いことを示しました。核型異常が必ずしも重大な違反を含むとは限りません。親におけるヘテロクロマチンの C 変異体、アクロセントリック染色体の短腕、1、9、16 番染色体の二次狭窄、S 染色体のサテライト領域とアクロセントリック染色体のサテライト スレッド h、Y 染色体のサイズの存在は、染色体再編成のリスク増加に寄与し、その結果、生殖障害や発達異常の頻度が増加します。

染色体多型が生殖喪失に及ぼす影響についてはコンセンサスが得られていませんが、「染色体変異」を持つ個人をより詳細に調査した結果、流産、死産、発達異常児の出生頻度が一般人口よりもはるかに高いことが示されました。私たちの研究が示すように、妊娠初期の流産においては、配偶者が「核型変異」を持つケースが特に多く見られます。

表現型が正常で遺伝的にバランスの取れた保因者から遺伝した場合、染色体変異は比較的稀ではあるものの、配偶子形成において必然的に染色体再編成の形成を招き、胚における遺伝的不均衡と異常児の出産リスクの増大につながります。軽微な染色体変異は、流産の原因となり得る染色体負荷として考慮すべきです。

どうやら、ヒトゲノムの解読によって、ヒトにおけるこのような軽微な核型異常の重要性を特定することが可能になるだろう。

配偶者に2回以上の自然流産の履歴がある場合は、両方の配偶者の家族歴に留意した系図研究を含む医学的遺伝カウンセリングが必要です。この分析には、流産だけでなく、死産、子宮内発育遅延、先天異常、精神遅滞、不妊症のすべてのケースが含まれます。

第二に、配偶者の細胞遺伝学的検査とカウンセリングが必要であり、これには以下が含まれます。

1. 配偶者に何が見つかったかについての説明（系図＋細胞遺伝学）
2. その後の流産や発達異常のある子どもの誕生のリスクの程度を評価する。
3. 次回の妊娠における出生前診断の必要性、配偶者に重篤な病状が見つかった場合の卵子または精子の提供の可能性、この家族に子供が生まれない可能性などについて説明します。

第三に、可能であれば、流産、死産の全症例および新生児死亡率について細胞遺伝学的検査を実施する。

おそらく、ヒトゲノムが完全に解読されるまでは、染色体腕の短縮や伸長がゲノムにどのような影響を与えるかを想像することは難しいでしょう。しかし、染色体が分岐する減数分裂の過程、そしてその後、新しい人のゲノムが形成される過程において、こうした小さくて不明瞭な変化が悪影響を及ぼす可能性があります。妊娠後期の流産患者において、たとえ標準値からの「変異」であっても、これほど高い割合で核型異常が認められたことはありません。

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