流産の内分泌的原因

20年前でさえ、流産の最も一般的な原因は母体の内分泌疾患であり、中でも卵巣機能低下症が最も一般的であると考えられていました。さらに、多くの研究で、これは特殊な機能低下症、つまりホルモン障害の潜在的な形態であり、ストレステストや妊娠中のホルモン負荷の増加と関連して初めて明らかになることが示唆されていました。

多くの研究者によるこれらの結論は主に機能診断テストに基づいており、習慣的な流産を患う女性のほとんどが、不完全な黄体期（ILP）と交互の排卵・無排卵周期を特徴とする卵巣機能低下症を患っていることが示されました。

プロゲステロン欠乏により子宮内膜の分泌変化が不完全になり、不完全な着床につながり、最終的には妊娠の終了につながると考えられていました。黄体期不全は、排卵後期間、最も頻繁には28日周期の26日目の周期の終わりの子宮内膜の形態学的評価で使用される用語です。形態学的変化と周期の日付の不一致に関するデータが見つかったため、この診断が可能になります。この問題に関する非常に興味深いデータが、一部の研究者グループによって得られました。排卵時から1.81日の誤差が誤った診断につながることが示されました。排卵日の正確な日から3日以上経過して初めて、LPIを形態学的に正確に確定することが可能です。

子宮内膜生検を5人の病理医が「読影」したところ、5つの異なる解釈が得られ、その結果、臨床医による結果の解釈も異なり、結果として異なる治療法が採用されました。さらに、同じ病理医が以前のデータを「盲検」で再評価したところ、同じ解釈はわずか25%しか得られませんでした。

また、流産歴がなく生殖機能が正常な女性では、連続子宮内膜生検で、1周期でNLFが51.4%、次の周期で26.7%であることがわかった。

黄体機能不全は、妊娠中絶において大きな役割を果たしません。多くの実験と臨床観察により、黄体の除去が必ずしも妊娠中絶につながるわけではないことが証明されています。これは、妊娠中の黄体がプロゲステロンの唯一の供給源ではないという事実によるものです。プロゲステロンは副腎、絨毛膜、そして後に胎盤でも産生されます。

さらに、流産した女性のプロゲステロン レベルを測定する一連の研究では、プロゲステロン レベルによる NLF の診断は、子宮内膜の形態学的評価による診断と同程度であることが示されています。

しかしながら、このカテゴリーの患者において、NLF形成のメカニズムがプロゲステロンレベルと関連していないとしても、妊娠中絶のメカニズムは、標的臓器におけるプロゲステロン産生不足またはプロゲステロンに対する反応不足によって引き起こされる分泌変換プロセスの阻害の結果として子宮内膜に生じる変化と関連しています。子宮内膜では、腺、間質、血管の発達不全、グリコーゲン、タンパク質、成長因子の蓄積不足、炎症性サイトカインの過剰が見られ、これが卵子の不十分な発育につながり、結果として流産を引き起こします。

習慣性流産の女性のほとんどでは、周期の第 2 期のプロゲステロン レベルは正常範囲内であり、機能診断テストによると、NLF が顕著でした。

NLFの発生は、病理学的プロセスに関与するいくつかの経路または要因を示唆しています。ゴナドトロピン放出ホルモンの減少、卵胞刺激ホルモンの減少、黄体形成ホルモンの不十分なレベル、不十分なステロイド生成、または子宮内膜受容体の障害などです。規則的な周期と容易な妊娠、そして正常な（ほとんどの場合）プロゲステロンレベルを持つ女性が、月経周期調節システムにこれほど深刻な障害を抱えているとは想像しがたいです。おそらく、問題は子宮内膜、その受容体の損傷にあります。標的器官の生殖リンクの障害の場合、正常なホルモンレベルに対する体の反応は不十分であり、臨床的に（機能診断検査によると）機能低下の症状が認められる可能性があります。

子宮機能低下および子宮形成不全の臨床症状を有する患者を対象とした研究で、多くの女性において月経周期中の血中ステロイドホルモン濃度が正常範囲内であることが示されました。これにより、二相月経周期の存在が立証されました。血漿中のエストラジオール濃度も正常でした。しかし、エストラジオール濃度と核濃縮指数の間に乖離が認められ、ホルモン作用に対する反応が不十分であるという仮説が立てられました。プロゲステロン産生も正常値と一致し、周期第2期におけるプロゲステロン濃度は31.8～79.5 nmol/lと、黄体のステロイド産生活性が最大限に発揮されていることを示唆していました。これらの患者の子宮内膜の機能状態を研究したところ、細胞質および細胞核中の総エストラジオール含有量が血漿中の正常含有量と比較して著しく減少し、細胞質および核内受容体の数も確実に減少していることが判明しました。妊娠後期に習慣性流産を経験した女性を調べたところ、周期の増殖期における性ホルモンの受容の変化は、実質的に健康な女性と比較して軽微であることがわかりました。

これらの変化は、核内エストロゲン受容体含量の2倍増加（p<0.05）と核内プロゲステロン受容体含量の3倍増加（p<0.05）から構成されています。しかし、周期の分泌期において、健康な女性と習慣的な後期流産の女性との間の性ホルモン受容に有意な差があることが明らかになりました。細胞質、核、および総エストロゲン受容体のレベルが増加しました。核受容体の含量は、細胞質受容体よりも有意に大きく増加しました（p<0.05）。流産した女性の周期の分泌期における最大の変化は、核内プロゲステロン受容体含量で、3倍増加しました。細胞質および総プロゲステロン受容体のレベルは、有意には増加しませんでした。両性ホルモン受容体含量の変化は、対照群と比較して、ER/RP受容体比の増加を伴い、エストロゲン受容体が優位であった。この点において、NLFは臨床的に測定された。

そのため、性ホルモンが十分に産生されているにもかかわらず、流産した患者の中には、生殖器系における最も重要な部位の一つである子宮内膜の形態学的遅延および劣位が持続するケースが少なくありません。ホルモンが組織に及ぼす生物学的効果にとって、体内のステロイドレベルだけでなく、ホルモン効果を実現するためのあらゆる手段を維持することも重要です。

流産した女性の多くでは、黄体期の欠陥はステロイド生成の欠陥ではなく、他の原因に関連しています。例えば、子宮粘膜掻爬術を伴う頻繁な流産、慢性子宮内膜炎、子宮奇形および乳児症、子宮内癒着などです。このような患者に対するプロゲステロン治療は、原則として効果がありません。したがって、NLFの診断においては、生殖機能の回復に向けた差別化されたアプローチが必要です。また、受容体結合の障害は、プロゲステロン受容体遺伝子の発現障害に起因する可能性があると考えられています。治療のための特異的な分子は、クローニングによって得ることができます。

現在、妊娠中のホルモンレベルの低下は、母親の疾患ではなく、不十分な受精卵が母親のホルモン産生を刺激しないことが原因であることを強調する研究があります。劣悪な受精卵の形成は、周期の第一期における黄体形成ホルモン（LH）の過剰分泌と卵巣刺激ホルモン（FSH）の低分泌が原因である可能性があります。優勢卵胞の選択段階における低エストロゲン状態は、LH排卵ピークの低下とエストラジオールレベルの低下、排卵前卵胞の発育速度の低下、減数分裂の早期誘導、卵胞内過成熟、卵母細胞退化を引き起こします。エストラジオール産生の減少は、プロゲステロン産生不足と子宮内膜の適切な分泌転換の欠如につながります。このような状況では、排卵後のプロゲステロン投与よりも卵胞形成の刺激のほうが良い効果が得られます。

このように、分子生物学と内分泌学の進歩により、10年前に考えられていたように、NLFは流産の頻繁な原因ではないと言えるようになりました。NLFは、妊娠中にプロゲステロン製剤を処方するだけでは解消できない他の疾患によって引き起こされる場合もあります。多くの多施設共同研究において、このような流産治療のアプローチは無効であることが示されています。

明確な診断と妊娠中絶のメカニズムの理解が得られた後にのみ、治療を処方することができます。

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