妊娠不全の原因としての高アンドロゲン血症

流産につながるホルモン障害の中で、アンドロゲン過剰症は大きな割合を占めています。アンドロゲン過剰症は、アンドロゲンの分泌と代謝の変化によって引き起こされる病態です。多くの研究によると、月経周期異常の46～77%、内分泌性不妊症の60～74%、流産の21～32%は、ある程度アンドロゲン過剰症が原因です。アンドロゲン過剰症の深刻な結果の一つが内分泌性不妊症です。流産は、アンドロゲン過剰の原因を特定し、病態を評価し、診断と治療方針を策定することが最も困難な、非典型的で晩発性のアンドロゲン過剰症を特徴としています。

副腎皮質における高アンドロゲン血症（その「消失型」）は、私たちのデータによると、高アンドロゲン血症の女性の30%において流産の主な要因となっています。副腎皮質は3つの領域で構成されています。アルドステロンを産生する球状層、コルチゾールを産生する束状層、そしてアンドロゲンを多く産生し、コルチゾールを少なく産生する網状層です。代謝過程において、酵素系の欠陥はホルモン生合成経路に様々な障害を引き起こし、酵素系の欠陥部位より上位に前駆体が蓄積することになります。このような欠陥は常染色体劣性遺伝として遺伝し、様々な酵素に影響を及ぼし、様々な重症度の酵素欠乏を引き起こします。これが臨床症状の重症度を決定づけます。

副腎で産生される主なアンドロゲンは、DHEA、DHEA-S、そしてアンドロステンジオンです。これらは弱いアンドロゲンですが、体組織、特に脂肪組織において、テストステロンやジヒドロテストステロンなどのより活性の高いアンドロゲンに変換されます。

コルチゾールとミネラルコルチコイドの合成における ACTH の役割が明確に証明されている場合、アンドロゲンの合成には ACTH に加えて他の刺激因子が必要になります。

コルチゾール産生を完全に抑制するデキサメタゾンの投与は、アンドロゲン濃度を20%以下に低下させることはできませんが、それでもデキサメタゾンはコルチゾールよりも速くアンドロゲン分泌を抑制し、完全に低下していないにもかかわらず、より速く回復します。プロラクチンはアンドロゲンの合成に関与していますが、コルチゾールとアンドロステンジオンは関与していないことが分かっています。

インスリン様成長因子（IGF）は血漿中のステロイドホルモン濃度を刺激すると考えられています。血漿中のステロイドホルモンは、コルチコステロン結合グロブリン（CBGまたはトランスコルチン）、テストステロン結合グロブリン（TeBg）、アルブミンといったタンパク質に結合した状態で存在します。遊離型ホルモンも少量存在します。

非典型的な潜在性の副腎性器症候群は成人期に発症し、多嚢胞性卵巣症候群に類似しますが、管理方法が異なるため、これらの症状を区別する必要があります。

アンドロゲンは代謝物として尿中に排泄され、17-ケトステロイドに分類されます。これらの代謝物の濃度は高アンドロゲン血症の程度を判断するのに使用できますが、その原因を特定することはできません。

副腎由来のアンドロゲンは、血中17α-ヒドロキシプロゲステロンおよびデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の高値によって示唆されます。この疾患は潜在性であるため、診断には機能検査が必要です。17α-ヒドロキシプロゲステロン値が500 ng/dlを超える場合、それ以上の検査は不要で、診断は明確です。

17-ONP値が200 ng/dl以上500 ng/dl未満の場合は、ACTH検査（ACTH（シナクテンデポ）0.25 mlを静脈内投与、1時間後に対照試験）を実施します。17α-ヒドロキシプロゲステロン値が1000 ng/dl以上上昇し、一部のデータによると236～392%上昇した場合は、非古典型副腎性器症候群と診断されます。

副腎性器症候群は常染色体劣性疾患であり、HLA（主要組織適合遺伝子複合体）領域にある6番染色体短腕に位置する21-水酸化酵素遺伝子を介して遺伝します。現在、この21-水酸化酵素遺伝子はCYP21と命名されており、そのホモジェネは擬似遺伝子CYP21Pです。

21-ヒドロキシラーゼ遺伝子と HLA システム (B14.B35) の密接な関係により、リスクのある家族においてこの病理の活性遺伝子の可能性のある保因者を特定することができます。

21-ヒドロキシラーゼ欠損症の対立遺伝子変異体の座位によって欠損の程度が異なり、この疾患の表現型の異なる形態（古典的、潜在的、または潜伏性）が生じると示唆されています。

11-デオキシコルチゾールをコルチゾールに、デオキシコルチコステロンをコルチコステロンに変換する酵素である11ベータヒドロキシラーゼが損なわれると、コルチゾールの生成が減少し、代償としてACTHのレベルが上昇し、デオキシコルチゾールとデオキシコルチコステロン、DHEA、アンドロステンジオンの生産が増加します。

この疾患は、症状が消失した状態で出産可能年齢で発症することもあり、多毛症や月経異常を特徴とします。古典型では、非常に早期に発症し、時には出生直後から発症することもあります（塩類喪失型副腎性器症候群）、顕著な男性化、高血圧を特徴とし、しばしばミオパチーや網膜症を伴います。11-ヒドロキシラーゼ遺伝子は8番染色体長腕に位置しており、HLAシステムとの関連は確認されていません。

すべての患者において、特にACTH刺激後に血漿中のアンドロゲンおよびデオキシコルチゾール濃度が上昇した。

3-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の欠損は非常にまれですが、この酵素は副腎と卵巣の両方の代謝に関与し、プレグネノロンからプロゲステロンの合成を担っています。この酵素が欠損すると、コルチゾールの産生が阻害され、過剰なプレグネノロンがデヒドロエピアンドロステロンに変換されます。

このシステムに部分的な欠陥があると、成人女性は軽度の多毛症（DHEA および DHEA-S は弱いアンドロゲン）になることがあります。また、多嚢胞性卵巣症候群に似た月経周期障害も起こります。

このタイプの副腎性器症候群は、主に副腎の腫瘍に伴って観察されます。多くの場合、腫瘍は片方の副腎に影響を及ぼすため、コルチゾールとACTHの産生はバランスの取れた状態に維持されます。

副腎皮質網状層の過形成または腫瘍形成により副腎の他の層が萎縮した場合、副腎性器症候群はアジソン病（副腎皮質原発性機能不全）と併発することがあります。網状層および束状層の過形成により、副腎性器症候群とクッシング症候群が発症します。

しかし、このような重篤な病気は流産の典型ではありません。

潜在性副腎性器症候群における妊娠中絶のメカニズムは、ホルモン代謝プロセスの破綻、無排卵、そして月経周期の第二期の不完全さによって引き起こされ、これらは潜在性副腎性器症候群の臨床症状として現れます。この疾患の古典型では、無月経と不妊症が観察されます。

副腎性アンドロゲン過剰症を伴う習慣性流産患者では、17-OP、17KS、DHEAの上昇が認められ、21-水酸化酵素欠損を伴う遅発性副腎性器症候群に類似したステロイド産生障害を示唆した。デキサメタゾン試験後、17KS、DHEA、17-OP、コルチゾールの有意な低下（それぞれ80.9%、92%、75.8%、90%）が認められた。軽度のアンドロゲン過剰症の兆候があり、基礎ホルモン値がわずかに変動している女性において、ACTH試験後のコルチゾール、DHEA、17-OP濃度の不十分な上昇（236～392%）は、副腎性アンドロゲン過剰症の潜在的形態を示唆した。この群の患者の90.5%は規則的な二相月経周期、軽度の多毛症（多毛症数9.4±0.6）、すなわち高アンドロゲン症の臨床症状が弱く発現していました。患者の76.2%は習慣性流産の履歴があり、23.8%は続発性不妊症でした。

不妊治療が成功した後に妊娠中絶の履歴があり流産科を受診した人のうち、卵巣起源の高アンドロゲン血症（多嚢胞性卵巣症候群）が検出された人はわずか12.1％でした。

このカテゴリーの患者における妊娠経過は複雑であるため、このタイプの高アンドロゲン症に焦点を当てることにしました。ただし、その特徴的な症状は不妊、無月経に至る月経不順、多毛症です。この患者群におけるアンドロゲン過剰産生の主な原因は卵巣です。卵巣および副腎におけるアンドロゲン産生酵素であるシトクロムp450c17の調節不全が、多嚢胞性卵巣症候群の発症における中心的な病態メカニズムであると考えられます。

多嚢胞性卵巣症候群の原因は未だ解明されていません。この疾患は副腎皮質興奮期（adrenarche）から始まると考えられています。副腎皮質網状層が刺激されると（ストレス時の刺激に類似）、副腎からのアンドロゲン分泌が増加し、その結果、末梢（脂肪組織、皮膚）におけるエストロゲンの生成が増加します。エストロゲンレベルの増加はLH/FSH比を乱し、卵巣を刺激してアンドロゲンを産生させます。この症候群のアンドロゲン的基盤は、副腎から卵巣へと移行します。副腎皮質によるアンドロゲン分泌障害は、多嚢胞性卵巣症候群患者の50％に認められ、この複合型の高アンドロゲン血症は、当院で流産と高アンドロゲン血症を呈する女性を診察する際に最も多く見られます。

多嚢胞性卵巣症候群はX連鎖性病理として遺伝するという証拠があります。

この症候群は、視床下部-下垂体-卵巣系の障害とは関連がありません。末梢組織における過剰なアンドロゲン産生の芳香族化の結果、主にエストロンを中心とするエストロゲンレベルが増加し、EVE比が乱れます。フィードバック機構により、FSHレベルが抑制され、それに応じてLHレベルが上昇し、アンドロゲンがさらに刺激されます。アンドロゲンレベルが高いと、卵胞閉鎖が非常に早く始まります。卵胞閉鎖はFSHの減少とLHの増加をもたらします。同時に、プロゲステロン産生の減少とオピオイドドーパミン抑制効果の解離により、GnRHのパルス分泌が増加します。周期的な変化を受けないエストロゲンレベルの上昇は、慢性無排卵の自立状態を引き起こします。

卵巣高アンドロゲン血症患者の約半数は肥満です。これらの患者はしばしば高インスリン血症とインスリン抵抗性を呈しますが、これは高アンドロゲン血症よりも肥満に起因する可能性が高いです。多嚢胞性卵巣症候群では、インスリンはゴナドトロピン分泌とは無関係にステロイド産生を変化させます。インスリンとインスリン様成長因子Iは卵巣間質細胞に存在し、多嚢胞性卵巣症候群患者の50％でインスリン受容体への結合における特異的な欠陥（自己リン酸化の低下）が観察されます。この点で、多嚢胞性卵巣症候群患者は糖尿病を発症することが多く、妊娠中は耐糖能をモニタリングする必要があります。炭水化物代謝の正常化は減量によって達成でき、これによりアンドロゲンレベルも低下します。

多嚢胞性卵巣症候群の診断は、臨床所見、ホルモン検査、超音波検査に基づいて行われます。研究データによると、多嚢胞性卵巣症候群の患者は、男性化の兆候がより顕著で、多毛数（15.2±0.6）、BMI（Body mass index）の上昇（26.3±0.8）が見られます。全患者において、稀発月経、無排卵、生殖機能の著しい低下（原発性不妊症の既往、および64.7%の中断妊娠後の続発性不妊症）が認められました。

ホルモン検査では、全例で黄体形成ホルモン（LH）、卵巣テストステロン（T）、および卵巣刺激ホルモン（FSH）の高濃度が認められました。超音波検査では、78.6%の患者で卵巣腫大が認められ、特徴的な所見として、卵巣容積の増大、間質性過形成、肥厚した被膜下の辺縁部に5～10mmの大きさの閉鎖卵胞が10個以上認められました。

混合型高アンドロゲン症 - この患者群は、ホルモン含有量（および臨床パラメータ）の点で最も不均一です。高アンドロゲン症の女性の中で、この群は最も数が多く、57.9%を占めました。この群の特徴は、DHEA値の確実な上昇（p < 0.001）と中程度の高プロラクチン血症（p < 0.001）です。副腎性高アンドロゲン症の女性のホルモンパラメータと比較すると、混合型の患者では17-OPの確実な上昇は見られず、17KSの排泄レベルが増加したのは女性の51.3%のみでした。卵巣性高アンドロゲン症患者のホルモン含有量の際立った特徴は、FSH値が正常でLHが中程度に増加していることです。患者の3分の1では、FSH含有量が減少していました。

混合型高アンドロゲン血症患者の臨床像には、副腎性および卵巣性高アンドロゲン血症患者に特徴的な症状が見られました。女性の49.9%に月経周期の乱れ（稀発月経、無月経）、無排卵、不妊が認められました。超音波検査データによると、この群の患者の46.1%に卵巣腫大が認められ、69.2%に多嚢胞性卵巣症候群に特徴的な小嚢胞性変化が認められました。

17KS値が高かった患者の毛髪数（18.3 ± 1.0）およびBMI（26.5 ± 0.7）は、同じグループの女性で17KS値が正常だった患者と比較して有意に高かった。患者のほとんど（96%）に脳波の変化が見られ、60.6%に頭蓋骨造影所見の変化が見られた。患者の2人に1人は、人生においてストレスの多い状況、外傷、および高い感染症を経験していた。

デキサメタゾンおよびヒト絨毛性ゴナドトロピン検査の使用これにより、過剰アンドロゲン含有量の混合原因を特定できました。17KS レベルの増加傾向、デキサメタゾンを服用しながら hCG で刺激するとテストステロンと 17-ヒドロキシプロゲステロン含有量が確実に増加します。

高アンドロゲン血症の女性を対象とした医学遺伝学的研究のデータによると、副腎型および混合型の高アンドロゲン血症の女性の14.3%に、家族性生殖機能障害および多毛症が認められました。これらのタイプの高アンドロゲン血症患者の親族では、人口データと比較して、不妊症の発生率が4倍、流産率が10倍、月経周期異常が11倍、多毛症が14倍高くなっていました。卵巣型の高アンドロゲン血症患者では、疾患の遺伝的性質はそれほど顕著ではありませんでした。同時に、患者の50%に多毛症、月経周期異常、自然流産、先天性奇形の家族歴がありました。

流産を伴う様々な形態の高アンドロゲン血症患者を対象に実施された一連の臨床研究およびホルモン研究は、これらの形態が本質的に、病理学的プロセスの期間と深刻さに依存する単一の病理の臨床的多型の発現であり、単一の根本原因（女性の身体の発達の様々な段階における視床下部-下垂体-副腎-卵巣関係の侵害）を持つことを示しました。これらの疾患の発生において重要な役割を果たしているのは環境要因（様々な疾患、感染症、傷害、精神的ストレスなど）であり、これらは重篤な遺伝的背景を持つ患者における病理学的プロセスの実行の引き金となります。得られたデータによると、副腎性高アンドロゲン血症の患者は、疾患の初期段階に起因する可能性があります。これは、軽度のアンドロゲン化症状を伴う臨床的およびホルモン状態の特徴、およびリハビリテーションを受けた患者の高い頻度によって証明されています。視床下部-下垂体-副腎系の障害が深刻化すると、卵巣が病理学的過程に関与するようになり、卵巣に構造的および機能的障害が現れ、より重篤な混合型の病理が形成され、診断と治療が著しく困難になり、この患者群では妊娠の管理が極めて困難になります。

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