サイレント プログレッションは、多発性硬化症の理解における「根本的な転換点」を意味します

再発とは無関係な障害の進行 (PIRA) は、「サイレント進行」とも呼ばれ、多発性硬化症 (MS) の 現代的考え方 における重要な統合概念となっています。

「再発寛解型多発性硬化症 (RRMS) の初期段階では、以前の再発がなくても進行が起こる可能性があるという観察結果は、現在、いくつかのコホート研究で確認されており、再発患者の進行の最も一般的な原因として認識されています」と、カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) のブルース・クリー医学博士、博士、MAS は述べています。 「この観察結果は、MS に関する私たちの理解に根本的な変化をもたらしています。」

サイレント プログレッション

2019 年、Cree 氏と同僚は、前向きコホート UCSF EPIC のデータに基づいて、MS における炎症活動とは無関係の障害の蓄積を説明するために 「サイレント プログレッション」という用語を提案しました。

チームは、長期追跡調査で再発性 MS 患者を研究し、再発は 1 年後の障害の一時的な増加 (P=0.012) と関連しているが、障害の進行が確認された患者 (P=0.551) とは関連していないことを発見しました。

さらに、障害が進行した患者では、障害が安定した患者と比較して、相対的な脳容積がより急速に減少しました。

臨床発作に対する MS 治療の有効性が高いため、局所疾患の要素が抑制されたときの長期的な結果を評価することが可能になったと研究者らは指摘しました。これにより、考え方が根本的に変わるきっかけが生まれました。

「病気の初期段階で障害が悪化するのは、以前は再発によるものだと考えられていましたが、後になって障害が著しく蓄積された後に隠れるようになったと考えられていました」とクリー氏は指摘しました。

「この 2 段階モデルは間違いです」と同氏は強調しました。 「二次進行性MSと呼ばれるものは、再発活動が極めて効果的な抗炎症薬によって抑制されたときに起こるプロセスと同じである可能性が高い」

「言い換えれば、二次進行性MSは二次的なものではなく、再発活動と並行して障害の進行性の悪化が起こり、病気の早期に検出できる」とクリー氏は述べた。

PIRAの定義

2023年、スイスのバーゼル大学のルートヴィヒ・カポス医学博士率いる研究者らは、PIRAに関する文献の体系的なレビューに基づいて、一般使用のためのPIRAの統一された定義を提案した。

「PIRAの最初の説明に続いて、この新しい現象をよりよく理解するために、さまざまな患者グループで多くの研究が行われてきました」と、同じくバーゼル大学の共著者であるヤニス・ミュラー医学博士は述べた。

「しかし、PIRAの統一された定義はなかったため、 「研究の比較と解釈は困難です」と彼は続けた。「私たちは、この現象に関する現在の知識をまとめ、PIRAを特定するための統一された診断基準を提案することを目指しました。」

カポス氏らは、48 件の研究の文献レビューに基づいて基準を策定しました。彼らは、再発寛解型 MS 患者の約 5% に毎年 PIRA が発生し、RRMS における障害の蓄積の 50% 以上を引き起こしていると推定しました。再発に伴う悪化とは対照的に、PIRA の割合は年齢と病気の期間とともに増加しました。

このレビューは、Cree チームおよび他の研究者による以前の調査結果を裏付けました。「MS の初期段階から障害が増加する原因の大半は PIRA です」とミュラー氏は述べています。

「これは、多発性硬化症を再発寛解型と進行型に分ける従来の分類に疑問を投げかけ、両方のメカニズムがすべての患者に、すべての段階で存在し、この病気の炎症と神経変性の側面が重なり合っているという見解を裏付けています」とミュラー氏は続けました。この現象を認識することは、標的を絞った個別化された治療法の開発に役立つ可能性があると彼は付け加えた。

PIRA の診断に関する推奨事項

Kappos らは、上肢機能 (例: 9 穴テスト)、歩行速度 (25 フィート テスト)、認知テスト (記号数字テストで測定される処理速度) を含む包括的な測定を使用することを推奨した。

その他の推奨事項には、12 か月以内の間隔で計画された標準化された臨床評価を含むデータ セットの使用、および画像が 90 日以内に取得された場合に限り、新しいまたは拡大する T2 病変またはガドリニウム増強病変を臨床イベントと時間的に関連する急性活動の兆候として解釈することが含まれていた。

再発寛解型 MS と進行性 MS の両方で PIRA を定義または診断するための基準には、臨床イベントで更新されるベースライン参照ポイント、研究者が確認した PIRA に関連する悪化の分類 (PIRA に関連する悪化は、研究者が確認した PIRA に関連する悪化と異なる場合のみ) が含まれるべきである。カポス氏らは、再発、最初の悪化から6～12か月後の明らかな障害悪化の確認、および12～24か月間の持続的なPIRAの必要性について付け加えた。

結論

「サイレント進行」という用語が導入されて以来、PIRAはさまざまな観点から研究されてきた。ある研究では、最初の脱髄イベントの直後にPIRAが発生したMS患者は、長期的な障害の結果が不良になる可能性が高いことがわかった。別の研究では、小児発症MS患者は比較的若いときにPIRAを発症したと報告されている。研究者らはまた、血清グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）が、脊髄萎縮と同様に、PIRAの予後バイオマーカーである可能性があることを示唆した。

PIRAの理解は重要であるとクリー氏は指摘した。

「再発性MSにおけるPIRAの発症を効果的に予防できる薬剤があれば、その使用により、いわゆる二次進行性MSの発症を予防できる可能性が高い」と彼は述べた。 「PIRA を主要評価項目とする臨床試験はまだ成功していないが、治療効果を評価するための新たなフロンティアとなっている。」