ミエリン鞘修復に有望な低分子化合物

ESI1と呼ばれるタンパク質機能の新たな阻害剤で治療したところ、多発性硬化症（MS）の症状を模倣したマウスと研究室で培養されたヒトの脳細胞は、健康な軸索機能を保護する重要なミエリン鞘を回復する能力を示した。

雑誌「Cell」に発表されたこの画期的な成果は、多発性硬化症患者の運動制御を奪い、加齢とともに多くの人の認知機能を徐々に低下させる神経損傷の形態を回復するこれまでの試みを長年阻んできた困難を克服するものと思われる。

「現在、MSのような深刻な脱髄疾患におけるミエリン損傷を修復する効果的な治療法は存在しません」と、シンシナティ小児病院の脳研究専門家であり、責任著者であるQ・リチャード・ルー博士は述べています。「今回の研究結果は、治療の焦点を症状管理からミエリンの修復と再生の積極的な促進へと転換させる可能性のある新たな治療法を示唆しており、意義深いものです。」

障害を取り除くことで治癒を促進する

新しい発見につながった重要な洞察は、多発性硬化症による脳の損傷領域にはミエリンの損傷を修復するために必要な種類の細胞がまだ含まれているものの、この病気により他の種類の細胞やシグナルが活性化され、それらが協力して修復機能を抑制するという観察でした。

脳内の有用な細胞であるオリゴデンドロサイトは、神経細胞の軸索を包み込むミエリン鞘（電線を包むプラスチックの絶縁体のような役割）の生成を担っています。このミエリン鞘が、病気や加齢による摩耗などによって損傷を受けると、神経信号伝達が阻害されます。損傷した神経がどこにつながっているかによって、これらの障害は運動、視覚、思考など、様々な機能に影響を及ぼします。

本質的に、研究チームは抑制された修復プロセスを解放し、オリゴデンドロサイト（OL）がその役割を果たせるようにする方法を発見しました。

修復抑制のプロセスに関与する遺伝子変化とシグナルを特定し、その抑制を逆転させる低分子化合物を発見することは、複雑な課題でした。5年以上にわたるこのプロジェクトには、シンシナティ小児病院、シンシナティ大学、そしてオーストラリア、中国、ドイツ、インド、シンガポール、英国の大学を含む14の機関から4名の共著者と29名の共著者が参加しました。

チームの主な調査結果:

MSにおけるミエリン生成を阻害するメカニズムの特定

保存された剖検組織の分析により、MS病変のOLにはH3K27acと呼ばれる活性化ヒストンマークが欠けている一方で、遺伝子活性のサイレンシングに関連する他の2つの抑制ヒストンマーク、H3K27me3とH3K9me3が高レベルで発現していることが明らかになりました。

抑制を逆転させることができる化合物を見つける

研究チームは、遺伝子発現を修飾し、抑制されたOLに影響を及ぼす酵素を標的とすることが知られている数百種類の低分子化合物のライブラリを解析しました。その結果、ESI1（エピジェネティックサイレンシング阻害剤1）という化合物が、解析対象となった他のどの化合物よりも約5倍強力であることが分かりました。

この化合物は、OL中の所望のヒストンマークH3K27acのレベルを3倍に増加させ、一方で2つの抑制性ヒストンマークのレベルを劇的に低下させました。さらに、本研究では、ESI1が細胞核内に「生体分子凝縮体」と呼ばれる特殊な膜フリーの調節ノードの形成を促進し、脂肪とコレステロールのレベルを制御する新たな仕組みを明らかにしました。

これらの節は、神経線維の重要な構成要素であるミエリンを生成するために必要な必須脂肪とコレステロールの生成を促進するための焦点として機能します。

マウスと実験室で培養されたヒト組織での効果を実証

老化マウスとMSを模倣するマウスの両方において、ESI1投与はミエリン鞘の産生を促進し、失われた神経機能を改善しました。試験には、遺伝子活性化の追跡、軸索を取り囲む新しいミエリン鞘の微細構造の測定、そして投与マウスが水迷路をより速く完了する様子の確認が含まれていました。

研究チームは次に、実験室で培養されたヒト脳細胞でこの治療法を試験した。研究チームはミエリンオルガノイドと呼ばれる脳オルガノイドを用いた。ミエリンオルガノイドは完全な脳よりもはるかに単純だが、複雑な髄鞘形成細胞を生成する。研究報告によると、オルガノイドをESI1に曝露すると、髄鞘形成細胞のミエリン鞘が伸長した。

結果と今後のステップ

多発性硬化症（MS）は、いくつかの主要な神経変性疾患の中で最もよく知られています。今回の新たな発見は、これらの疾患の退行性影響を阻止するための新たなアプローチにつながる可能性があると、ルー氏は述べています。

ミエリン再生治療は、脳や脊髄の損傷から回復している人にも役立つ可能性があります。

しかし、この研究の最も広範な示唆は、ESI1や類似の化合物が、加齢に伴ってしばしば起こる認知機能の低下を遅らせ、あるいは回復させるのに役立つ可能性である。多くの研究で、ミエリンの喪失が加齢に伴う認知機能の低下に関与していることが示されているとルー氏は言う。

しかし、ESI1が潜在的な治療薬として臨床試験に導入できるかどうかを判断するには、さらなる研究が必要です。例えば、ESI1の効果は、投与量や投与期間を調整したり、特定の時間帯に「パルス療法」を適用したりすることで調整する必要があるかもしれません。また、ESI1よりもさらに効果的な化合物を開発できるかどうかを判断するためにも、さらなる研究が必要です。

「この研究はほんの始まりに過ぎません」とルー氏は語る。「ESI1が発見される前は、多くの科学者がMSにおける再髄鞘形成の失敗は前駆細胞の発生停止に起因すると考えていました。しかし今、私たちは、損傷を受けた脳内に存在するOLのダウンレギュレーションを逆転させることで、ミエリンの再生が可能になるという概念実証を示しています。」