乾癬の皮膚炎症を引き起こす生物学的経路の関連性が研究で明らかになった

新たな研究により、乾癬という皮膚疾患に見られる炎症を引き起こす生物学的経路（体内で連鎖的に起こる一連の反応）が特定されました。研究の著者らは、この発見が、アトピー性皮膚炎やアレルギー性皮膚炎、そして化膿性汗腺炎と呼ばれる一種のおできなど、あらゆる炎症性皮膚疾患のより良い治療法につながる可能性があると述べています。

炎症は刺激や感染に対する身体の自然な反応ですが、放置すると、これらの皮膚疾患の特徴である赤みがかった鱗状のかゆみを伴う病変を引き起こす可能性があります。

ニューヨーク大学ランゴン・ヘルスの主任研究者らは、既存の抗炎症薬によって阻害されるインターロイキン-17（IL-17）経路が、乾癬において低酸素誘導因子1α（HIF-1α）と呼ばれるタンパク質を活性化することを発見した。研究者らによると、IL-17が炎症において活性化することは以前から知られていたが、HIF-1αの役割はこれまで不明であった。

研究チームはまた、HIF-1αが炎症性皮膚細胞による糖のエネルギー分解を促進し、代謝を維持することで乳酸と呼ばれる副産物の生成を促進することを発見した。炎症性T細胞が乳酸を消費すると、IL-17の産生が促進され、炎症が増強される。

結果は、乾癬患者の皮膚サンプルにおいて、IL-17とHIF-1α周辺の遺伝子活性の測定値が類似していることを示し、2つの因子が関連していることを示唆しました。乾癬を誘発したマウスを用いた実験では、その後、HIF-1αの作用を阻害する実験薬（BAY-87-2243）を投与することで、炎症性皮膚病変が消失することが示されました。

さらに、抗炎症薬エタネルセプトによる治療が成功した10人の患者の皮膚サンプルでは、IL-17とHIF-1αの両方の活性が低下しており、IL-17を阻害するとHIF-1αも阻害されることが示されました。

「私たちの研究結果は、HIF-1αの活性化が乾癬に見られる代謝機能障害の重要な要因であり、その作用がもう1つの重要な炎症シグナル分子であるIL-17によって引き起こされることを示している」と、ニューヨーク大学グロスマン医学部病理学・医学部およびロナルド・O・ペレルマン皮膚科の准教授で、本研究の筆頭著者であるシュルティ・ナイク博士は述べた。

5 人の乾癬患者の皮膚サンプルで追加の実験を実施し、健康な皮膚と炎症を起こした皮膚を BAY-87-2243 または既存の局所薬剤の組み合わせ (カルシポトリエンとベタメタゾンジプロピオン酸エステル) で別々に治療しました。

研究者らは、炎症性遺伝子の活性の違いを影響の指標として比較したところ、HIF-1α阻害剤が既存の局所治療よりも大きな効果を発揮することを発見しました。具体的には、HIF-1α療法に反応を示した皮膚サンプルでは2,698個の遺伝子の発現に差が見られましたが、標準療法で治療したサンプルでは147個の遺伝子の発現に差が見られました。

IL-17A阻害薬セクキヌマブを投与された別の乾癬患者24名の皮膚サンプルの遺伝子解析では、乾癬のない健康な患者9名と比較して、HIF-1α関連遺伝子の活性は低下し、上昇は見られませんでした。研究者らは、この結果はHIF-1αの作用阻害はIL-17阻害に依存していることを示唆していると考えています。

マウスを用いた追加実験では、皮膚における糖（グルコース）の取り込みを阻害することで、グルコース代謝（解糖）が抑制され、乾癬性疾患の進行が遅くなることが示されました。炎症性T細胞数とIL-17レベルが低下しました。また、乾癬性皮膚細胞培養において、解糖阻害薬2-DGを投与すると、解糖の主要な副産物である乳酸レベルも低下することが確認されました。

乳酸を分解する乳酸脱水素酵素を含むスキンクリームを用いて、乾癬マウスの乳酸産生を直接標的とした試験では、炎症性ガンマデルタT細胞とIL-17の活性が低下し、皮膚における疾患の進行が遅延することが示されました。ガンマデルタT細胞は乳酸を取り込み、それを利用してIL-17を産生することが示されています。

「私たちの研究結果は、HIF-1αまたはその解糖代謝サポートの作用を阻害することが、炎症を抑える効果的な治療法となる可能性があることを示唆している」と、ニューヨーク大学ランゴーン校のジュディス・アンド・スチュアート・コルトン自己免疫センターの副所長も務めるナイク氏は付け加えた。

「HIF-1αの作用低下、あるいは抑制の証拠は、他の抗炎症療法が効いていることを示すバイオマーカー、あるいは分子シグネチャーとしても機能する可能性がある」と、この研究の共著者でニューヨーク大学グロスマン医学部の医学助教授、ホセ・W・シャー博士は述べた。

ニューヨーク大学ランゴーン校の乾癬性関節炎センターおよびジュディス・アンド・スチュアート・コルトン自己免疫センターの所長も務めるシャー氏は、研究チームは皮膚におけるHIF-1αと乳酸の作用を阻害する実験薬の開発を計画しており、「皮膚疾患におけるIL-17を介した炎症の悪循環を断ち切る」と述べている。「私たちの研究は、治療選択肢の可能性を大きく広げるものです。」

ナイク氏は、ステロイドや免疫抑制薬など、現在利用可能な多くの乾癬治療薬は炎症や症状を軽減するものの、病気を治癒するものではないと強調しています。臨床試験を開始する前に、どの試験薬がHIF-1α阻害に最も効果的であるかを明らかにするために、さらなる実験が必要だと彼女は述べています。ナイク氏と、本研究の共著者であるイプシタ・スブディ氏とピオトル・コニエツニー氏は、HIF-1α阻害に関する研究に基づき、炎症性皮膚疾患の治療法に関する特許出願（米国出願番号63/540,794）を提出しています。

アメリカでは800万人以上、世界では1億2500万人以上が乾癬に苦しんでいると推定されています。この病気は男女ともに発症率が高いです。

結果はImmunity誌に掲載されています。