研究により、HIV に対する細胞タイプ特異的な治療法の必要性が強調される
最後に見直したもの： 14.06.2024
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イリノイ大学の研究者は、HIV 治療において特定の細胞タイプを標的とすることの重要性を実証しました。米国科学アカデミー紀要に掲載された彼らの研究は、骨髄細胞に対する HIV 潜伏期の調節が及ぼす差異的または細胞タイプ固有の影響を調べた最初の研究の 1 つです。骨髄細胞は、骨髄で生成される免疫細胞の一種です。
HIV 感染を排除する上での大きな障害の 1 つは、潜伏期、つまり感染細胞が休眠状態にあり、ウイルスを生成できない期間を管理することです。潜伏した HIV 細胞は、体内のリザーバーと呼ばれる場所に集まります。潜伏性リザーバーは、いつでもウイルスを産生し始める可能性があるため、問題があります。
この病気を完全に根絶するには、体内のすべての潜伏細胞を除去するか、活性化刺激に対する永続的な耐性が必要です。ただし、骨髄細胞の分化を指示するシグナルなど、さまざまな要因によって再活性化が発生する可能性があります。
単球由来マクロファージ (MDM) での HIV 潜伏の調節は、ウイルス拡散のリスクをもたらす可能性があります。単球がマクロファージに分化すると、HIV の再活性化が引き起こされ、組織へのウイルス拡散が促進される可能性があります (左上)。臨床候補である Auranofin は、血液中のウイルス DNA を減らし、T 細胞と単球での HIV 潜伏を促進しますが、MDM では HIV の再活性化を引き起こします (左下)。 MDM では、オーラノフィンによる TrxR の阻害が活性酸素種 (ROS) の蓄積につながり、NF-κB の活性化と HIV LTR プロモーター (右) の活性化を引き起こすと仮定しています。TrxR の阻害により、Tat タンパク質が主に酸化された状態のままになり、TAR に結合して HIV 転写を開始できるため、基質の還元が減少する可能性があります。出典: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024)。DOI: 10.1073/pnas.2313823121
長年にわたり、HIV の治療法の研究は、「ショック アンド キル」と「ブロック アンド ロック」と呼ばれる 2 つのアプローチを中心に行われてきました。前者は抗レトロウイルス療法と連携して潜伏感染細胞を活性化し、アポトーシス（プログラム細胞死）によって細胞を死滅させます。一方、後者は感染細胞を深い潜伏状態に陥らせ、自力では再活性化できない状態にします。
これらの技術に関する研究は、従来、HIV 感染の主な標的である T 細胞と呼ばれる白血球の一種に焦点を当ててきました。しかし、潜伏リザーバーは T 細胞のみで構成されているわけではありません。実際、そこには数十種類の異なる細胞タイプが含まれており、それぞれが独自の HIV 遺伝子発現パターンを持っています。
「単一系統内でさえ、細胞には膨大な多様性があります」と、微生物学助教授で論文の著者であるコリン・キーファー氏は述べました。「これらのリザーバーにおける反応の多様性は、新しい細胞タイプごとに増加します。」
キーファー氏の研究室の大学院生であるアレクサンドラ・ブランコ氏は、従来の HIV 研究では見逃されてきた細胞タイプを研究したいと考えました。彼女は骨髄細胞に焦点を当て、潜伏感染した単球の 70 個の集団を含むクローン ライブラリを作成しました。次に、ブランコ氏はクローン集団と活性化に対する反応を分析しました。反応は大きく異なり、単一細胞タイプ内の多様性が非常に高いことが浮き彫りになりました。
この観察から、新たな疑問が生じます。異なる細胞タイプは、HIV 潜伏治療に対して本当に異なる反応を示すのでしょうか?実際、彼らの研究結果では、抗HIV潜伏療法の一部はT細胞と単球では潜伏を促進することができ、マクロファージでは潜伏を逆転させることができることが示された。
「体内のすべての細胞が同じというわけではない」とキーファー氏は述べた。「したがって、すべての感染細胞がウイルスに対して同じように反応するわけではないのは当然だ」。
彼らの論文は、将来のHIV治療ではすべての細胞タイプを考慮し、各細胞が潜在的な治療法にどのように反応するかを考慮する必要があることを強調している。
彼らの研究結果は、HIV遺伝子発現の異質性を研究していたイリノイ大学の元生物工学教授、ロイ・ダー氏の研究に基づいている。
「彼がそれを始め、私たちがそれを引き継いで現在の形にまで持っていった」とキーファー氏は述べた。 「この共同研究が、これらの研究成果のきっかけとなりました。私たちの研究室にとって新しい方向への道筋となり、私たちは本当に興奮しています。」
ブランコ氏の分析から得られたさらなる予想外の発見は、感染に対する細胞の大きさと形状の変化を明らかにし、HIV が細胞の形態を変化させる可能性があることを示唆しています。ブランコ氏の次の目標は、これらの表現型の変化の根底にある生物学的メカニズムを解明することです。
キーファー氏と研究室のメンバーは、主に細胞株で行われた結果を一次細胞で再現することも楽しみにしています。結果をより人間に近いモデルで再現することで、研究の臨床的妥当性が向上するとキーファー氏は説明しました。
「T 細胞、単球、マクロファージでより大規模なスクリーニングを行い、これらすべての細胞タイプに効く可能性のある薬剤を特定したいと考えています」とブランコ氏は述べました。 「細胞タイプに特異的な方法で動作しない分子をさらに多く見つけることができました。」