新しい遺伝的メカニズムが、治療標的となる可能性がある神経膠腫
最後に見直したもの： 14.06.2024
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神経学部のケン・アンド・ルース・デイビー神経腫瘍学部門の教授である Shi-Yuan Cheng 博士の研究室による研究では、神経膠腫腫瘍細胞における代替 RNA スプライシング イベントの根底にある新しいメカニズムが特定され、新しい治療ターゲットとなる可能性があります。この研究の結果は、Journal of Clinical Investigation に掲載されています。
「私たちは、選択的スプライシングの観点から 神経膠腫 を治療する別の方法を見つけ、これまで特定されていなかったが神経膠腫の悪性度にとって重要な新しい標的を発見しました」と、神経学准教授でこの研究の筆頭著者である Xiao Song 医学博士は述べています。
神経膠腫は、成人の最も一般的なタイプの原発性脳腫瘍であり、中枢神経系に存在し、近くのニューロンをサポートするグリア細胞から発生します。神経膠腫は、腫瘍の遺伝的およびエピジェネティックな異質性のため、放射線や化学療法などの標準的な治療に対して非常に耐性があり、新しい治療ターゲットを見つける必要性が浮き彫りになっています。
チェン研究室による以前の研究は、Cancer Researchに掲載され、重要なスプライシング因子SRSF3が神経膠腫で正常脳と比較して大幅に増加し、SRSF3によって制御されるRNAスプライシングが腫瘍細胞の複数の細胞プロセスに影響を与えることで神経膠腫の成長と進行を促進することを示しました。
RNAスプライシングは、イントロン（RNAの非コード領域）の除去とエクソン（コード領域）の結合を伴うプロセスであり、細胞内での遺伝子発現をサポートする成熟したmRNA分子を形成します。
本研究では、科学者らは、神経膠腫腫瘍細胞における選択的スプライシングの変化、これらの変化の根底にあるメカニズム、および治療ターゲットとしての可能性を決定します。
研究者らは、計算手法と RNA シーケンシング技術を使用して、患者のサンプルから神経膠腫腫瘍細胞におけるスプライシングの変化を調べました。これらの変化を確認するために、研究者らは CRISPR 遺伝子編集技術を使用して、さまざまな神経膠腫ドライバー変異をヒト人工多能性幹細胞 (iPSC) 由来の神経膠腫モデルに導入しました。
研究者らは、これらのスプライシング変化が、神経膠腫を含む多くの腫瘍で過剰発現し、IDH1 遺伝子の変異によって阻害されることが知られている上皮成長因子受容体 III (EGFRIII) の変異体によって強化されることを発見しました。
研究者らは、異なるアミノ酸配列を持つ異なるタンパク質アイソフォームを作成する 2 つの RNA スプライシング イベントの機能を確認しました。
「これらのアイソフォームのうちの 1 つだけが腫瘍の成長を促進し、もう 1 つのアイソフォームは通常正常な脳で発現します。腫瘍はこのメカニズムを使用して、腫瘍促進アイソフォームを正常な脳アイソフォームよりも選択的に発現します」と Song 氏は述べています。
次に、研究チームは上流の RNA 結合タンパク質を分析し、 PTBP1 遺伝子は神経膠腫細胞における腫瘍促進 RNA スプライシングを制御します。研究者らは神経膠腫の同所性免疫不全マウスモデルを使用して、アンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) 療法で PTBP1 を標的とし、最終的に腫瘍の増殖を抑制しました。
「私たちのデータは、神経膠腫の悪性度と異質性に影響を与える選択的RNAスプライシングの役割と、成人神経膠腫の治療における治療上の脆弱性としての可能性を浮き彫りにしています」と研究著者らは記しています。
研究者らは次に、PTBP1を標的にして抗腫瘍免疫反応を誘発する可能性を調査する予定だとSong氏は述べました。
「ロングリードRNA-seq分析を使用して、神経膠腫細胞でPTBP1を標的にすると、正常組織には存在しない多くの選択的スプライシング転写産物が生成されることがわかりました。したがって、次のプロジェクトは、このアイソフォームが何らかの抗原を生成できるかどうかを調べることです。」免疫系が腫瘍をよりよく認識できるようにするためです」とソン氏は述べた。
ソン氏はまた、同氏のチームは神経膠腫患者の非腫瘍細胞、例えば免疫細胞におけるスプライシングの変化を分析することにも関心があると付け加えた。
「スプライシングが細胞内の機能の調節に非常に重要であることはすでにわかっているので、腫瘍の悪性度を調節するだけでなく、免疫細胞の機能を調節して、がんを効果的に殺せるかどうかを決定することもできるはずです。そこで私たちは、腫瘍に浸潤した免疫細胞でバイオインフォマティクス分析も行い、免疫細胞が腫瘍に浸潤した後にスプライシングに変化があるかどうかを調べています。
「私たちの目標は、免疫抑制腫瘍微小環境の形成における選択的スプライシングの役割を解明し、神経膠腫における免疫療法の有効性を高めるための潜在的なターゲットを特定することです」とソン氏は述べました。