脳腫瘍における新たな免疫抑制メカニズムを発見

ウィスター研究所のフィリッポ・ヴェリア准教授（博士）と彼のチームは、重篤でしばしば致命的な脳腫瘍である神経膠芽腫が免疫系を抑制することで、腫瘍が体の防御機構に阻まれずに成長できるようにする重要なメカニズムを発見しました。

彼らの発見は、 Immunity誌の論文「グルコース誘導性ヒストンラクチル化は神経膠芽腫における単球由来マクロファージの免疫抑制活性を促進する」に掲載されました。

「我々の研究は、がんの自己永続化のメカニズムが十分に理解されれば、がんに対して非常に効果的に利用できることを示している」とベリア博士は述べた。

「私は、神経膠芽腫における代謝を介した免疫抑制メカニズムの今後の研究に期待しており、この癌をより良く理解し、闘う方法についてさらに学び続けられることを願っています。」

これまで、単球由来マクロファージとミクログリアがどのようにして神経膠芽腫において免疫抑制性の腫瘍微小環境を作り出すのかは、ほとんど研究されてきませんでした。

ベリア研究室は、神経膠芽腫における免疫抑制の細胞メカニズムを調査し、神経膠芽腫が進行するにつれて単球由来マクロファージがミクログリア細胞を上回り始めることを発見しました。これは、腫瘍微小環境における単球由来マクロファージの優位性が、免疫回避の点で癌に有益であることを示唆しています。

実際、前臨床モデルおよび患者において、ミクログリアではなく単球由来マクロファージがT細胞（腫瘍細胞を殺傷する免疫細胞）の活性を阻害しました。研究チームは、単球由来マクロファージの数を人工的に減少させた前臨床神経膠芽腫モデルを評価することで、このことを確認しました。

予想通り、腫瘍微小環境中の悪性マクロファージが少ないモデルでは、標準的な神経膠芽腫モデルと比較して、改善された結果が示されました。

神経膠芽腫は脳に発生する悪性腫瘍の半分強を占め、診断された患者の予後は極めて不良です。診断後1年生存率はわずか25%です。神経膠芽腫は、脳内で発生するだけでなく、免疫抑制性の腫瘍微小環境によっても危険な疾患です。このため、神経膠芽腫は有望な免疫療法に対して抵抗性を示します。

マクロファージ（単球由来マクロファージおよびミクログリア）などの特定の免疫細胞を、腫瘍に対抗するのではなく腫瘍に協力するようにプログラムすることにより、神経膠芽腫は、抗がん免疫反応を回避しながらがんが積極的に増殖することを可能にする腫瘍微小環境を自ら作り出します。

メカニズムの解明

単球由来マクロファージの役割を確認した後、ウェグリア研究室は、これらのがん関連免疫細胞が免疫システムに対してどのように作用するかを正確に理解しようと努めた。

研究者らはマクロファージの配列を解析し、細胞に免疫抑制に関与する遺伝子を示唆する異常な遺伝子発現パターンがあるかどうかを調べ、また、異常な遺伝子発現が代謝に関連しているかどうかを調べるためにマクロファージの代謝パターンも調べた。

遺伝子および代謝解析の結果、グルコース代謝に着目しました。一連の試験により、グルコース代謝が亢進し、グルコースの主要な輸送体であるGLUT1の発現が亢進した単球由来マクロファージが、インターロイキン-10（IL-10）を放出することでT細胞の機能を阻害することが明らかになりました。

研究チームは、神経膠芽腫がこれらのマクロファージにおけるブドウ糖代謝を阻害し、免疫抑制作用を引き起こすことを実証した。

ヒストンのラクチル化とその役割

研究者たちは、単球由来マクロファージのグルコース代謝に関連した免疫抑制活性の鍵は、「ヒストンラクチル化」と呼ばれるプロセスにあることを発見しました。ヒストンはゲノム中の構造タンパク質であり、特定の状況下でIL-10などの遺伝子の発現に重要な役割を果たします。

単球由来マクロファージはグルコースを急速に代謝することで、グルコース代謝の副産物である乳酸を産生します。ヒストンは「乳酸化」（つまり、乳酸がヒストンに組み込まれること）され、その結果、ヒストン構造はIL-10の発現を促進します。IL-10は単球由来マクロファージによって産生され、癌細胞の増殖を促進します。

問題の解決策

しかし、グルコース代謝に関わる単球由来マクロファージの免疫抑制活性は、どうすれば阻止できるのでしょうか？ ベグリア博士と彼のチームは、マクロファージにおけるグルコース代謝とGLUT1発現の調節因子として特定された酵素、PERKという可能性ある解決策を見つけました。

神経膠芽腫の前臨床モデルでは、PERK を標的とすることでヒストンのラクチル化とマクロファージの免疫抑制活性が損なわれ、免疫療法と組み合わせると神経膠芽腫の進行が阻止され、脳を腫瘍の再増殖から保護する長期免疫が誘発されたことから、PERK-ヒストンのラクチル化軸を標的とすることが、この致命的な脳腫瘍と戦う実行可能な戦略となる可能性があることが示唆されています。