心筋細胞の再生能力不足の原因を特定

カリフォルニア大学ロサンゼルス校の幹細胞研究者らは、心筋細胞と呼ばれる成人の心臓の筋肉細胞が増殖能力を失った理由を発見した。これにより、人間の心臓の再生能力がそれほど限られている理由を説明できるかもしれない。

細胞株とマウスで行われたこの研究は、患者の心臓内で直接心筋細胞を再プログラムし、新しい筋肉を作り出し、損傷を修復する方法の開発につながる可能性があると、カリフォルニア大学ロサンゼルス校（UCLA）のイーライ・アンド・エディス・ブロード再生医療・幹細胞研究センターのロブ・マクレラン博士は述べた。

イモリやサンショウウオとは異なり、成人のヒトの体は心臓などの損傷した臓器を自然に再生することはできません。しかし、最近の研究によると、哺乳類は生後1週間という非常に短い期間、心臓を再生する能力を持っていることが示されています。この能力はその後失われます。しかし、かつてこの能力を持っていたとしたら、回復できる可能性はあるのでしょうか？

査読付きの「細胞生物学ジャーナル」に掲載されたマクレラン博士の研究は、心筋細胞が増殖して心筋を修復する能力を持っていた時代に細胞時計をリセットすることが可能であることを示している。

「サンショウウオなどの下等生物は、心筋細胞を脱分化させる、つまりより初期の原始的な状態に戻す能力を持っています。これにより、心筋細胞は再び細胞周期に入り、新しい心筋を作り出すことができます」と、心臓病学・生理学准教授のマクレラン博士は述べています。「哺乳類では、この能力は失われています。もし、この能力を回復させる方法、あるいは成体の心筋細胞が増殖しない理由が分かれば、自然界に備わっている方法を用いて心臓を再生する方法を見つけられるかもしれません。」

心筋細胞は、増殖によって心臓を形成する前駆幹細胞、すなわち前駆細胞から生じます。心臓が形成されると、心筋細胞は未熟な細胞から成熟した細胞へと変化し、もはや増殖能力を失います。イモリやサンショウウオでは状況が異なります。これらの動物の心筋細胞は未熟な、つまり原始的な状態に戻り、再び増殖能力を獲得し、損傷を修復し、成熟した細胞へと再び変化するのです。

マクレラン博士によると、ヒトの心筋細胞が同じ機能を発揮できない理由は非常に単純です。原始的な状態にある心筋細胞は、心臓の正常な機能に不可欠な正常な収縮能力を失っているからです。ヒトはイモリやサンショウウオよりもはるかに体が大きいため、最適な血圧と正常な循環を維持するためには、心臓ははるかに効率的に機能する必要がありました。

「進化の過程で、最適な血圧と循環を維持するために、心筋の再生能力を手放さざるを得ませんでした」とマクレラン氏は言う。「その代わりに、より効率的な心筋細胞と心臓を手に入れました。しかし、それはトレードオフでした。」

マクレラン博士は、細胞周期機構を阻害するタンパク質の発現を一時的に阻害することで、成体心筋細胞を細胞周期、すなわち増殖に回帰させることができると考えています。これらの方法は可逆的であるため、損傷が修復されると増殖を担うタンパク質を標的とする効果は消失します。すると心筋細胞は成熟細胞に戻り、修復した心筋の収縮を助け始めるでしょう。心筋細胞を成熟状態に保つタンパク質をノックアウトするために、マクレラン博士はナノ粒子を用いて心臓に低分子干渉RNAを送達することを既に検討しています。

心筋梗塞では、心臓の一部に酸素が供給されなくなり、心筋細胞が死滅して瘢痕組織に置き換わります。心臓の損傷部位を見つけることは難しくなく、患者自身の心筋細胞を再プログラムする方法が開発されれば、必要なタンパク質の活性を制御し、心筋細胞を初期の状態に戻すシステムを損傷部位に導入することができます。これにより、死滅した心筋を生きた心筋に置き換えることが可能になります。

「下等生物の再生能力、そしてなぜ人間にはそれが起こらないのかについては、長年議論されてきました。この論文は、なぜそれが起こるのかを説明する初めての論文です」とマクレラン教授は自身の研究についてコメントしています。

ヒト胚性幹細胞（hESC）や再プログラム化された人工多能性幹細胞（iPSC）を用いた心臓再生については、これまで多くの議論がなされてきました。しかし、どの程度の再生が達成できるのか、またその効果がどれほど顕著なのかは未だに解明されていません。

「私の見解では、これは幹細胞を使わずに心筋を再生できる可能性のあるメカニズムです」とマクレラン博士は述べています。「この場合、一人ひとりが自身の再生のための細胞源となるのです。」

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