機能的な血液脳関門を備えた初のヒトミニ脳が誕生

シンシナティ小児病院の専門家が率いるチームによる新しい研究で、血液脳関門 (BBB) が完全に機能する世界初のミニ人間の脳が作成された。

この画期的な進歩は、ジャーナル Cell Stem Cell に掲載され、脳卒中、脳血管疾患、脳腫瘍、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、その他の神経変性疾患など、さまざまな脳疾患の理解を加速し、治療法を改善することが期待されています。

「本物のヒト BBB モデルが存在しないことが、神経疾患の研究における大きな障害となっていました」と、主任研究著者の Ziyuan Guo 博士は述べています。

「私たちの画期的な進歩は、ヒト多能性幹細胞からヒト BBB オルガノイドを生成し、ヒトの神経血管の発達を模倣して、成長し機能する脳組織のバリアを正確に再現することです。現在使用している動物モデルは、ヒトの脳の発達と BBB の機能性を正確に反映していないため、これは重要な進歩です。」

BBB とは血液脳関門とは?

体の他の部分とは異なり、脳の血管には密集した細胞の層がもう 1 つあり、血流から中枢神経系 (CNS) に通過できる分子のサイズが厳しく制限されています。

適切に機能するバリアは、有害物質の侵入を防ぎながら重要な栄養素が脳に到達できるようにすることで、脳の健康をサポートします。しかし、この同じバリアは、多くの潜在的に有益な薬剤が脳に到達するのも妨げます。さらに、BBB が適切に形成されなかったり、分解し始めたりすると、いくつかの神経疾患が引き起こされたり、悪化したりします。

人間の脳と動物の脳には大きな違いがあるため、動物モデルを使用して開発された多くの有望な新薬が、その後の人間の臨床試験で期待どおりに機能しないことがあります。

「現在、幹細胞バイオエンジニアリングを通じて、私たちはヒト幹細胞に基づく革新的なプラットフォームを開発しました。これにより、BBB の機能と機能不全を支配する複雑なメカニズムを研究できます。これにより、新薬や治療介入の発見に前例のない機会が生まれます」と Guo 氏は言います。

長年の問題を克服

世界中の研究チームが、脳オルガノイドの開発に競い合っています。脳オルガノイドとは、脳形成の初期段階を模倣した、成長中の小さな 3D 構造です。平らな実験室の皿で培養された細胞とは異なり、オルガノイドの細胞は相互接続されています。胚発生中のヒト細胞と同様に、細胞は球形に自己組織化し、互いに「通信」します。

シンシナティ小児病院は、世界初の機能的な腸、胃、食道オルガノイドを含む、他の種類のオルガノイドの開発をリードしてきました。しかし、これまで、人間の脳の血管に見られる特殊なバリア層を含む脳オルガノイドを作成できた研究センターはありませんでした。

私たちは、これらの新しいモデルを「BBB アセンブロイド」と呼んでいます

研究チームは、新しいモデルを「BBB アセンブロイド」と呼んでいます。その名前は、この画期的な進歩を可能にした成果を反映しています。これらのアセンブルロイドは、2 種類のオルガノイド、つまり人間の脳組織を再現する脳オルガノイドと、血管構造を模倣する血管オルガノイドを組み合わせたものです。

この組み合わせプロセスは、直径 3 ～ 4 ミリメートルの脳オルガノイドと直径約 1 ミリメートルの血管オルガノイドから始まりました。約 1 か月かけて、これらの個別の構造は、直径 4 ミリメートル強 (約 1/8 インチ、ゴマ粒ほどの大きさ) の 1 つの球体に融合しました。

画像の説明: 2 種類のオルガノイドを融合して、血液脳関門を含む人間の脳オルガノイドを作成するプロセス。クレジット: シンシナティ小児病院および Cell Stem Cell。

これらの統合オルガノイドは、人間の脳で観察される複雑な神経血管相互作用の多くを再現していますが、脳の完全なモデルではありません。たとえば、組織には免疫細胞が含まれておらず、体の他の神経系とのつながりもありません。

シンシナティ小児病院の研究チームは、異なる細胞タイプのオルガノイドを融合および積層して、より複雑な「次世代オルガノイド」を作成するという他の進歩も遂げています。これらの進歩は、脳オルガノイドの作成に関する新しい研究に役立っています。

BBB アセンブロイドは、神経型ヒト幹細胞または特定の脳疾患を持つ人々の幹細胞を使用して成長させることができるため、血液脳関門の機能不全につながる可能性のある遺伝子変異やその他の状態を反映していることに留意することが重要です。

最初の概念実証

新しいアセンブロイドの潜在的な有用性を実証するために、研究チームは患者由来の幹細胞株を使用して、脳海綿状血管腫と呼ばれるまれな脳疾患の主要な特徴を正確に再現するアセンブロイドを作成しました。

血液脳関門の完全性が損なわれることを特徴とするこの遺伝性疾患は、脳内に異常な血管の塊を形成し、その外観はしばしばラズベリーに似ています。この疾患は脳卒中のリスクを大幅に高めます。

「私たちのモデルは疾患の表現型を正確に再現し、脳血管疾患の分子および細胞病理に関する新たな知見をもたらしました」と Guo 氏は述べています。

潜在的な用途

共著者らは、BBB アセンブルロイドの潜在的な用途を多数見込んでいます。

• 個別化薬物スクリーニング: 患者由来の BBB アセンブルロイドは、患者固有の遺伝子および分子プロファイルに基づいて患者に合わせた治療法をカスタマイズするためのアバターとして機能します。
• 疾患モデリング: まれで遺伝的に複雑な疾患を含む多くの神経血管疾患には、研究に適したモデル システムが不足しています。 BBB アセンブリの作成に成功すれば、より多くの病状に対するヒト脳組織モデルの開発が加速する可能性があります。
• ハイスループットの創薬: アセンブリロイドの生産規模を拡大することで、潜在的な脳薬が BBB を効果的に通過できるかどうかをより正確かつ迅速に分析できるようになります。
• 環境毒素試験: 多くの場合、動物モデル システムに基づいている BBB アセンブリロイドは、環境汚染物質、医薬品、およびその他の化合物の毒性効果を評価するのに役立ちます。
• 免疫療法の開発: 神経炎症性疾患および神経変性疾患における BBB の役割を調査することで、新しいアセンブリロイドが脳への免疫療法の送達をサポートする可能性があります。
• バイオエンジニアリングおよびバイオマテリアル研究: バイオメディカル エンジニアおよび材料科学者は、BBB の実験モデルを利用して、新しいバイオマテリアル、薬物送達媒体、および組織工学戦略をテストできます。

「全体として、BBB アセンブリロイドは、幅広い可能性を秘めた革新的な技術です。 「神経科学、創薬、個別化医療への影響」と郭氏は言う。