膵臓癌の早期診断の鍵となるバイオマーカーが特定される

セル・ゲノミクス誌に掲載された最近の研究で、中国の研究チームは、多数の血清タンパク質を解析し、早期膵臓がんのタンパク質バイオマーカーを特定する症例対照研究を実施しました。研究チームはメンデルランダム化法を用いて、これらのタンパク質が膵臓がんの発症に及ぼす潜在的な因果関係を評価しました。

膵臓がんはがんによる死亡原因の第3位であり、診断が遅れると5年生存率はわずか10%です。しかし、早期発見によって生存率は24%～37%まで上昇する可能性があります。膵臓がんは進行が遅く、初期段階から浸潤段階までの平均期間は11.7年であるため、早期発見には十分な時間があります。

癌胎児性抗原（CEA）や糖鎖抗原19-9、125、242といった従来の癌バイオマーカーは、膵臓がんに対して異なる特異性を示しました。腫瘍壊死因子（TNF）、C反応性タンパク質（CRP）、インターロイキン-6（IL-6）といった炎症性タンパク質も、膵臓がんの発生率との有意な関連は示されませんでした。

正常な細胞や組織、損傷した細胞や組織から分泌されるすべての循環タンパク質を含む血液検査は、循環タンパク質の異常が体内の腫瘍の発生を示唆することが多いため、がんを検出する有望な方法です。

本研究では、膵臓がんの検出に使用可能な血清タンパク質バイオマーカーを特定し評価するため、前向きコホート解析を実施しました。参加者は、年齢、性別、採血日、入院病院をマッチングさせた、膵臓がんを患う高齢者と健常対照群の44組でした。参加者の平均年齢は68.48歳で、45%が男性でした。追跡調査は約5.7年間にわたりました。

空腹時血清サンプルから、近接伸長法を用いて循環タンパク質を測定した。約1500種類のタンパク質を測定し、正規化タンパク質発現値（NPX値）を用いて定量化した。喫煙状況、アルコール摂取量、教育水準、血糖値、BMIといった様々なベースライン特性を膵臓がん患者と健常対照群間で比較し、カテゴリ変数を同定した。

タンパク質発現値は標準化され、各タンパク質のオッズ比が算出された。さらに、GTExプロジェクトのリボ核酸（RNA）データを用いて、54の組織における各タンパク質の遺伝子発現プロファイルを解析した。さらに、性別による層別化と2型糖尿病の調整を行った上で感度分析を実施した。

英国バイオバンク・ファーマ・プロテオミクス・プロジェクトのデータを用いて、主要なタンパク質バイオマーカーの複製を解析しました。さらに、メンデルランダム化法を用いて、特定されたタンパク質が膵臓がんの発症に及ぼす潜在的な因果関係を評価しました。

本研究では、膵臓がんに関連する4つのタンパク質、すなわちホスホリパーゼA2グループIB（PLA2G1B）、腫瘍壊死因子（TNF）、そして再生タンパク質（REG）ファミリーメンバー1Aおよび1Bを特定しました。これらのうち、REG1AとREG1Bは、英国バイオバンクのデータを用いて検証されました。さらに、ゲノムワイド関連研究と量的形質遺伝子座データを用いたメンデルランダム化解析により、REG1AとREG1Bが膵臓がんの発症に因果関係を持つことが示されました。

REG1タンパク質の共局在解析により、膵臓がんとREG1タンパク質が共通の原因変異を共有しているという中程度の証拠が明らかになりました。さらに、メンデルランダム化解析では、REG1タンパク質と膵臓がんの関連性に影響を与える他の原因変異の証拠は見つかりませんでした。

REG1タンパク質は、肺がんや食道がんにおいても高レベルであることが確認されています。これらのタンパク質は膵臓のランゲルハンス島β細胞で合成され、糖尿病の発症や島細胞の再生に関与しています。

研究者らは、膵臓の腫瘍や病変がβ細胞の増殖を刺激し、REG1タンパク質の異常な分泌につながるという仮説を立てた。さらに、REG1タンパク質に存在するC型レクチンドメインが腫瘍細胞表面の糖鎖に結合し、悪性増殖を促進する可能性がある。

本研究では、研究者らは循環タンパク質を解析し、膵臓がんの潜在的なバイオマーカーを同定しました。その結果、膵臓がんの発生に因果関係があり、肺がんおよび食道がんにおいても上昇している2つのタンパク質、REG1AとREG1Bが同定されました。これらの知見は、REG1AおよびREG1Bタンパク質が膵臓がんの早期発見および大規模スクリーニングに利用できる可能性を示唆しています。