止血システムの状態は、母体と胎児の妊娠経過と転帰を決定づけます。近年、習慣性流産、子宮内胎児死亡、胎盤早期剥離、子癇の発症、子宮内発育遅延において、血栓性合併症が重要な役割を果たしていることを示唆する論文が数多く発表されています。
止血の基本的なメカニズム
止血システム、あるいは血液凝集状態調節システム(PACK)は、血液の凝集状態を調節し、生体に必要な止血能を維持する生物学的システムです。PACKシステムはモザイク状であり、血流の異なる部位における止血能は均一ではありません。これは機能的なシステムとしては正常な状態です。血液凝集状態調節システムには以下のものが含まれます。
- このシステムの中心となる臓器は骨髄、肝臓、脾臓です。
- 末梢形成物 - 肥満細胞、子宮内膜および血管壁の他の層、血液細胞;
- 局所調節システム - 自律神経系、皮質下構造。
止血システムは複雑な神経体液性メカニズムによって制御されています。これらのメカニズムは、止血に必要な局所的に開始された凝固プロセスが、システムが正常に機能している間は、全身の血管内凝固プロセスに移行しないような条件を作り出します。
止血システムには主に 4 つのリンクがあります。
- 血管-血小板リンク;
- 凝血促進剤;
- 線溶リンク;
- 血液凝固阻害剤の連鎖。
血管と血小板のつながり
止血システムにおける血管と血小板のつながりは、しばしば一次止血と呼ばれます。血管内皮は、循環血液の集合状態を維持する上で重要な役割を果たします。これは、以下の特徴によるものです。
- 強力な血小板凝集阻害剤であるプロスタサイクリン(アラキドン酸の代謝物)を形成し、血液中に放出する能力。
- 組織線溶活性化因子の産生;
- 血液凝固系を活性化させることができない;
- ヘパリン-アンチトロンビンIII複合体を内皮に固定することにより、血液/組織界面に抗凝固能を生み出す。
- 活性化凝固因子を血流から除去する能力。
血小板の止血への関与は、内皮損傷部位への付着能力、凝集および一次血小板血栓の形成プロセス、血管作動性物質(アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン、ADPなど)を分泌して血管けいれんを維持する能力、および付着と凝集を刺激する物質を形成、蓄積、分泌する能力によって決まります。
そのため、多くの研究から、一次止血は血液凝固ではなく、主に血小板によって行われるという結論に至っています。一次止血の実施において主導的な役割を担うのは、血小板の接着凝集機能です。
接着とは、血小板が血管壁の損傷部、血管壁のコラーゲン繊維、ミクロフィブリン、エラスチンに接着することです。このプロセスにおける最も重要な血漿補因子は、カルシウムイオンと、内皮細胞で合成されるタンパク質(フォン・ヴィレブランド因子と血小板膜の糖タンパク質)です。接着の生理学的目的は、血管壁の欠損部を塞ぐことです。血小板の凝集は接着と同時に起こります。この場合、血小板は互いにくっつくだけでなく、接着した血小板に接着することで止血栓が形成されます。凝集プロセスを促進し、その第二波を形成する物質を含む顆粒は、接着と凝集のプロセス中に血小板から活発に分泌されます。血小板因子(ADP、アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニン、抗ヘパリン因子、βトロンボグロブリンなど)の放出反応。その後、リソソーム酵素を含む顆粒が分泌されます(放出反応II)。アドレナリン、ノルアドレナリン、セロトニンの放出は、凝集を促進するだけでなく、血管の二次的な痙攣を促進し、血管損傷部位における血小板血栓の確実な固定を伴います。止血帯における血小板因子と血漿因子の相互作用の結果、トロンビンが形成され、血小板凝集を促進するだけでなく、血液凝固を刺激します。この場合、形成されたフィブリンは血栓を形成し、血漿と血清に対して不透過性で緻密になり、収縮が起こります。
血小板凝集のメカニズムは、血小板および血管壁におけるプロスタグランジンの発見によって大きく解明されました。様々な凝集剤がホスホリパーゼA1を活性化し、リン脂質から強力な凝集物質であるアラキドン酸を分解します。プロスタグランジン合成酵素の作用下で、プロスタグランジンの環状エンドペルオキシドが形成され、血小板の線維収縮を刺激し、強力な凝集効果を発揮します。トロンボキサン合成酵素の作用下で、血小板内でトロンボキサンA1が合成されます。トロンボキサンA1は血小板におけるCa 2+の輸送を促進し、凝集の主要な内因性刺激因子であるADPの形成につながります。普遍的な生物学的キャリアであるcAMPのレベルは、ATP-cAMP反応を触媒するアデニル酸シクラーゼによって調節されます。
血管内皮細胞でも同様のプロセスが起こります。プロスタグランジン合成酵素の作用により、アラキドン酸からプロスタグランジンエンドペルオキシドが形成されます。その後、プロスタサイクリン合成酵素の作用により、強力な脱凝集作用を持つプロスタサイクリン(プロスタグランジンL)が形成され、アデニル酸シクラーゼを活性化します。
このようにして、血管壁の緊張と血小板凝集の状態を調節する主な因子の 1 つである、いわゆるトロンボキサン - プロスタサイクリン バランスが形成されます。
止血の凝固促進因子
血漿中に含まれる化合物(凝血促進物質)は、血液凝固プロセスに関与します。これは複雑な多段階の酵素プロセスであり、3つの段階に分けられます。
- ステージIは、プロトロンビン活性複合体、すなわちプロトロンビナーゼの形成に至る一連の反応です。この複合体には、第X因子、血小板の3番目の因子(リン脂質)、第V因子、そしてCa 2+イオンが含まれます。これは最も複雑で、最も長い段階です。
- ステージ II - プロトロンビナーゼの影響により、プロトロンビンがトロンビンに変換されます。
- ステージ III - トロンビンの影響下で、フィブリノーゲンがフィブリンに変換されます。
プロトロンビナーゼの形成における重要な瞬間は、血液凝固因子 X の活性化であり、これは、凝固プロセスを開始する主な 2 つのメカニズム (外部メカニズムと内部メカニズム) によって実行されます。
外因性メカニズムでは、組織トロンボプラスミン(III型またはリン脂質-アポタンパク質III複合体)が血漿中に侵入することで凝固が刺激されます。このメカニズムはプロトロンビン時間(PT)試験によって判定されます。
内部機構においては、組織トロンボプラスチンの関与なしに凝固が起こります。この凝固経路の引き金となるのは、第X因子の活性化です。第X因子の活性化は、血管壁の損傷時にコラーゲンと接触することで起こる場合もあれば、カリクレイン、プラスミン、その他のプロテアーゼの影響下で酵素的に起こる場合もあります。
凝固の外因的経路と内因的経路の両方において、因子の相互作用と活性化はリン脂質膜上で起こり、その上にタンパク質凝固因子が Ca イオンの助けを借りて固定されます。
血漿凝固因子の命名法:
- I - フィブリノーゲン;
- II - プロトロンビン;
- III - 組織トロンボプラスチン;
- IV - カルシウム;
- V - 加速係数;
- VI - 第V因子活性化因子;
- VII - プロコンベルチン;
- VIII - 抗血友病グロブリンA;
- IX - 抗血友病因子B(クリスマス因子)
- X - プロトロンビナーゼ;
- XI - 血漿トロンボプラスチン前駆体;
- XII - ハーゲマン因子;
- XIII - フィブリナーゼ。
血液凝固系の活性化における外部メカニズムと内部メカニズムは互いに独立して存在していません。両者の間に「橋」が存在することは、血管内凝固系の活性化を認識するための診断的徴候となります。基本的な凝固検査の結果を分析する際には、以下の点を考慮する必要があります。
- 血漿凝固因子のうち、外因性凝固機構に関与するのは第 VII 因子のみであり、これが欠乏するとプロトロンビン時間のみが延長します。
- 第 XII 因子、第 IX 因子、第 XI 因子、第 VIII 因子およびプレカリクレインは内部活性化メカニズムにのみ関与するため、これらの因子が欠乏すると、APTT および自己凝固試験が中断されますが、プロトロンビン時間は正常のままです。
- 両方の凝固機構が閉鎖している第 X、V、II、I 因子の欠乏の場合、リストされているすべての検査で病状が検出されます。
血液凝固の外部および内部メカニズムに加えて、体には「要求」に応じて活性化される予備の活性化経路が存在します。最も重要な経路は、マクロファージ-単球系血液凝固メカニズムです。エンドトキシンやその他の感染性抗原によって活性化されると、これらの細胞はより多くの組織トロンボプラスチンを分泌し始めます。
内因性凝固阻害剤
血液を液体状態に保ち、血栓形成を抑制するためには、生理的抗凝固剤が必要です。現在、天然抗凝固剤は、止血過程の様々な段階に作用する広範な化合物群を代表することが知られています。さらに、多くの抗凝固剤は、フィブリノーゲン形成、カリクレイン-キニン系の産生、そして補体系に同時に作用します。
天然抗凝固剤は、一次抗凝固剤(血漿および血液形成成分中に常時存在し、血栓の形成または溶解とは独立して作用する)と二次抗凝固剤(血液凝固および線溶中に、酵素の基質に対するタンパク質分解作用により生じる)に分けられます。天然抗凝固能の最大75%は、アンチトロンビンIII(AT III)によるものです。アンチトロンビンIIIは、第XIIa因子、XIa因子、IXa因子、VIIIa因子、カリクレインの阻害剤として、A IIIがプラスミンに結合するため、外部メカニズムと内部メカニズムの両方でプロトロンビナーゼを阻害できます。アンチトロンビンIIIの活性は、ヘパリンとの複合体が形成されると100倍以上増加します。ヘパリンには、アンチトロンビンIIIと結合しない限り、抗凝固作用はありません。アンチトロンビンIIIのレベルが低下すると、重度の血栓形成能低下状態が起こり、血栓症の再発、肺塞栓症、心筋梗塞を特徴とする。アンチトロンビンIIIが30%を下回ると、血栓塞栓症により患者は死亡し、ヘパリンが血液に対する抗凝固作用を発揮しなくなる。アンチトロンビンIIIの欠乏はヘパリン抵抗性を引き起こす。
天然の抗凝固剤には、プロテイン C、プロテイン S、アルファ 2 マクログロブリンが含まれます。
プロテインCは、トロンビンと第Xa因子によって活性化されるプロ酵素です。活性化はリン脂質とカルシウムとの相互作用によって起こります。このプロセスはトロンボモジュリンとプロテインSによって促進され、トロンビンの第VIII因子および第V因子を活性化する能力が弱まります。プロテインCが欠乏すると、急性DIC症候群や呼吸窮迫症候群などで見られる血栓症傾向が認められます。
血液凝固および線溶のプロセス中に、凝固因子のさらなる酵素分解の結果として、二次的な天然抗凝固剤が形成されます。
病的な抗凝固物質は、通常の状態では血液中に存在しませんが、さまざまな免疫障害で出現します。これには、血液凝固因子に対する抗体(最もよく見られるのは第 VIII 因子および第 V 因子に対する抗体(出産後や大量輸血後に多く発生)、および免疫複合体(ループス抗凝固物質、アンチトロンビン V)が含まれます。
線溶系
線溶系はプラスミノーゲンとその活性化因子および阻害因子から構成されます。
プラスミノーゲン活性化因子は、プラスミノーゲンをプラスミンに変換する因子群です。これには、ウロキナーゼや細菌酵素などの物質が含まれます。活性プラスミンは抗プラスミンによって速やかに阻害され、血流から排除されます。線溶の活性化および血液凝固の活性化は、外部経路と内部経路の両方によって行われます。
線溶活性化の内的経路は、血液凝固因子と同じ因子、すなわちカリクレインおよびキニノーゲンを含む第XIIa因子または第XIII因子によって引き起こされます。外的経路の活性化は、内皮細胞で合成される組織型活性化因子によって行われます。組織型活性化因子は、体内の多くの組織や体液、血球に含まれています。線溶は、抗プラスミン(α2-グロブリン、α2-マクログロブリン、アンチトリプシンなど)によって阻害されます。プラスミン系は、血栓(血栓)および可溶性フィブリンモノマー複合体(SFMC)中のフィブリンの溶解に適応しています。そして、プラスミン系が過剰に活性化された場合にのみ、フィブリン、フィブリノーゲン、その他のタンパク質の溶解が起こります。活性プラスミンはフィブリノーゲン/フィブリンの連続的な切断を引き起こし、それらの分解産物 (PDF) を形成します。その存在は線溶の活性化を示します。
原則として、ほとんどの臨床観察において、線溶の活性化は二次的なものであり、播種性血管内凝固症候群と関連しています。
凝固および線溶のプロセスでは、二次的な天然抗凝固剤(PDF やその他の使用済み血液凝固因子)が出現し、生物学的に活性で、抗血小板剤および抗凝固剤として作用します。
現在、免疫血栓性合併症と遺伝性止血障害は区別されています。
妊娠中の止血システム
妊婦の体内には、播種性血管内凝固症候群(DIC)の発症に必要な特定の条件が備わっているという見方が一般的です。これは、総凝固能(凝固因子の総活性)の上昇、血小板機能の上昇と血小板数のわずかな減少、FDPの増加を伴う線溶活性の低下、アンチトロンビンIIIの活性の低下と含有量のわずかな減少として現れます。これらの特徴は代償的かつ適応的な性質を持ち、胎児胎盤複合体の正常な形成と出産時の失血量の抑制の両方に必要です。妊婦の体内における全身の血行動態の変化は、止血システムの活性化に大きな役割を果たします。血液凝固能が高い状況下で胎児胎盤系が正常に機能するためには、代償および適応メカニズムが作用します。小口径終末絨毛の数が増加し、毛細血管が過形成して末梢に位置すること、胎盤バリアの厚さが減少して合胞体が薄くなること、合胞体毛細血管膜、合胞体結節が形成されることが挙げられます。
止血システムの機能的特徴は、子宮螺旋動脈系における特定の変化と関連しています。具体的には、栄養芽細胞による螺旋動脈壁への侵入、内弾性膜および内中膜の厚いフィブリン層への置換、内皮の完全性の破壊、そしてコラーゲン内皮下構造の露出などが挙げられます。この過程において、絨毛間腔の展開とその固有の形態学的および血行動態的特徴も重要です。
生理的に正常な妊娠中の止血システムの特徴は、子宮胎盤循環の形成によって決まります。
合併症のない妊娠中の血小板数は、血小板数の低下を指摘する研究があるものの、実質的に変化しません。血小板数が150,000/mlを下回る場合は、血小板減少症の原因を特定するための検査が必要です。
妊娠中は、凝固能の上昇が観察されます。これは、体が出産時の出血に備えていると考えられます。第XI因子と第XIII因子を除くすべての凝固因子の上昇が認められます。
フィブリノーゲン レベルの増加は妊娠 3 か月目に始まり、循環血漿量の増加にもかかわらず、妊娠末期のフィブリノーゲン レベルは非妊娠時の 2 倍以上に増加します。
第VIII因子(フォン・ヴィレブランド因子)の活性は、健康な女性だけでなく、血友病やフォン・ヴィレブランド病の患者でも上昇します。軽症および中等症の血友病では、この因子の値はほぼ正常範囲となる場合があることに留意する必要があります。凝固因子の一般的な上昇とは対照的に、妊娠末期には第XI因子がわずかに減少し、妊娠中には第XIII因子(フィブリン安定因子)がより顕著に減少することが認められます。これらの変化の生理学的役割はまだ明らかになっていません。
血液凝固能も、アンチトロンビンIIIのレベルが低下し、プロテインCが主に産後に増加し、プロテインSが妊娠中に減少し、出産後に大幅に減少するという事実により増加します。
妊娠中は、妊娠後期と分娩中に線溶の低下が認められました。産後早期には、線溶活性は正常に戻ります。血流中のFDPの存在に関して、文献には矛盾するデータがあります。研究結果によると、妊娠後期にFDPのわずかな増加が認められました。研究データによると、合併症のない妊娠では、分解産物の含有量の増加は分娩開始まで検出されません。J. Randら (1991) によると、フィブリン分解産物のいくつかの断片のレベルは妊娠16週から増加し、36〜40週でプラトーに達します。ただし、妊娠中のFDPの大幅な増加は、血管内凝固の活性化による線溶プロセスの反映である可能性が最も高いです。
抗リン脂質症候群の妊婦における止血系の変化
抗リン脂質症候群の妊婦における血液凝固系のパラメータは、生理的妊娠の妊婦のそれとは大きく異なります。妊娠開始直後から、ほとんどの患者において血小板の血液凝固経路に変化が見られます。ADP刺激による血小板凝集能は、生理的妊娠と比較して55~33%高くなります。この凝集能亢進傾向は、抗血小板療法を受けている場合でも持続します。
コラーゲンの影響下での血小板凝集は、妊娠の生理学的経過よりも1.8倍高くなります。アドレナリンの影響下での血小板凝集は、対照群よりも39%高くなります。これらの指標が治療の影響下で低下しない場合は、このような持続的な血小板機能亢進が、抗血小板薬の用量を増やすか、追加の抗血小板薬を処方する根拠となります。リストマイシン凝集指標は、妊娠初期の平均で正常範囲内にとどまります。研究では、妊娠初期から、APS患者の生物学的誘導物質の影響に対する血小板反応が増加していることが示されています。これは、主に血小板機能活性試験で確認され、ADP 1x10 3 Mおよび1x10 5 M、アラキドン酸の影響下での凝集などが挙げられます。
凝集図形の種類によって質的特性を評価すると、ADP 1 x 10 7 Mの弱い刺激の影響下でも、脱凝集(可逆的凝集)を示す観察結果は 1 つもありませんでした。これは、いわゆる「非定型」の超機能的凝集図形に向かう曲線のプロファイルの変化によって証明されています。
妊娠第 1 期の血漿止血パラメータも対照群と比較して変化しました。AVR の大幅な加速が認められ、トロンボエラストグラムの r+k パラメータが短縮し、フィブリン凝血塊の構造特性 (ITP) パラメータが大幅に上昇しました。
このように、APSの妊婦では、血漿中の止血リンクの中等度の過凝固がすでに妊娠初期に観察されており、これは生理的に進行する妊娠中の止血の適応に関連する過凝固よりも早く発症する。妊娠初期の止血全体の活動性亢進を決定するこれらの変化は、この妊娠段階でDICマーカーであるフィブリンおよびフィブリノーゲン分解産物(FDP)の出現が極めてまれにしか観察されなかったため、血管内血栓形成の病的な活性化とは見なされない。妊娠初期のFDP含有量は2x10 g / lを超えなかった。これが、血小板および血漿中の止血リンクの活動性亢進を、妊娠期間およびDIC発症の背景に対応しない過凝固として評価するための基礎であった。
妊娠中期には、治療にもかかわらず、血漿凝固能の変化が認められました。生理的妊娠と比較して、APTTは10%短縮し、AVRは5%短縮しました。これらのデータは、凝固亢進の増加を示しています。トロンボエラストグラムでも同様の傾向が認められ、クロノメトリック凝固指標r+k、Maパラメータ、ITP値は生理的妊娠と比較して上昇しました。
血小板止血の関連では、弱い刺激剤にさらされると、統計的に有意な凝集の増加と機能亢進型の曲線の増加が観察され、これは治療に抵抗する APS の妊婦における持続的な血小板機能亢進を示しています。
妊娠後期には、治療にもかかわらず、過凝固現象が同様に増加する傾向が認められました。フィブリノーゲン濃度指標であるAVRおよびAPTTは、過凝固の発生を示しています。しかし、血液凝固図のコントロールが改善されたことにより、治療によって過凝固を生理学的パラメータに近い範囲内に維持することが可能となりました。
血液凝固の主要な天然阻害因子は、胎盤血管を含む血管壁で合成されることを考慮すると、抗リン脂質症候群の女性において、妊娠経過に伴うプラスミノーゲン活性化因子阻害因子(PAI)の総活性を評価することは非常に興味深いことです。妊娠中のPAI含量の測定により、抗リン脂質症候群の妊婦では、PAI 1および胎盤性PAI 2の阻害効果が増加しないことが示されました。
個々の観察におけるプラスミノーゲン活性化因子阻害因子(PAR)の最大増加は9.2~9.7 U/ml(通常、この指標は0.3~3.5 U/ml)であり、これは主要な線溶基質であるプラスミノーゲンの活性と含有量がかなり高い(それぞれ112~115%および15.3~16.3 g/l、標準値はそれぞれ75~150%および8 g/l)という背景があった。妊娠第1期における不活性アンチトロンビンIII複合体(TAT)の濃度による血液凝固系の病的活性(トロンビン血症)の初期兆候は、単独の観察においてのみ確認され、これは血管内での凝血促進活性の実際の生成を裏付けている。
止血システムの抗凝固機構の構成要素に関する研究により、プロテインC(PrC)含有量には大きな変動があることが明らかになっています。ほとんどの観察において、PrC含有量の低下は妊娠週数に依存しません。PrCの最大活性は97%を超えず、ほとんどの観察において53~78%(正常範囲は70~140%)でした。
妊娠後期におけるプラスミノーゲン活性化因子インヒビター(PAI)濃度の個別分析では、1例のみで75 U/mlへの急激な増加が認められました。一方、重度のAT III病変(活性45.5%、濃度0.423 g/l)を伴い、PAI濃度の上昇が認められました。その他の観察期間では、PAI濃度は0.6~12.7 U/mlの範囲で変動し、平均4.7±0.08 U/mlでした。さらに、妊娠後期においてもPAI濃度は低い値を維持し、0.8~10.7 U/mlの範囲で変動し、平均3.2±0.04 U/mlでした。1例のみ16.6 U/mlでした。通常、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の含有量が急激に増加すると、修復性線溶の抑制により、線溶活性が低下し、局所血栓形成が促進されることを考慮すると、我々が指摘した事実は、APSの妊婦において、血管壁の内皮によって合成されるPAI 1の内皮成分の合成を目的とした内皮反応が見られないこと、そしてより重要なのは、胎盤の血管によって産生されるPAI 2の胎盤成分のシステムが存在しないことであると考えられる。我々が指摘した要因の考えられる説明としては、抗リン脂質症候群の妊婦における内皮細胞、特に胎盤血管の機能障害が挙げられ、これはおそらく抗原抗体複合体の内皮への固定によるものと考えられる。
注目すべきは、妊娠後期に PRS 活動が大幅に減少し、対照群よりも 29% 低下していることです。
線溶系の評価では、妊娠初期にはプラスミノーゲン活性がほとんどの観察期間で高く(102±6.4%)、濃度は15.7±0.0 g/lでした。妊娠後期には、プラスミノーゲン活性はさらに大きく変動し(112~277%)、濃度は11.7 g/l~25.3 g/l、平均136.8±11.2%、濃度は14.5±0.11 g/lでした。妊娠後期にも同様の状況が続き、プラスミノーゲン活性は104~234%(正常範囲126.8±9.9%)、濃度は10.8~16.3 g/l、平均14.5±0.11 g/lでした。このように、抗リン脂質抗体症候群の妊婦における線溶能は非常に高いことが示されています。
対照的に、線溶の主な阻害因子であるアルファ2マクログロブリン(アルファ2Mg)の含有量は、妊娠第1トリメスターでは3.2~6.2 g/l(正常2.4 g/l)で変動し、平均3.36±0.08 g/lと非常に高く、第2トリメスターではそれぞれ2.9~6.2 g/lで変動し、平均3.82±0.14 g/lでした。
α1-アンチトリプシン(α1AT)含有量についても同様のデータが得られ、妊娠の全期間において2.0~7.9g/lの範囲でした。CL-Mgおよびα1-ATは遅延作用および間接作用の緩衝阻害剤であるため、プラスミノーゲン含有量が高い状況下でも、抗リン脂質症候群の妊婦における線溶能の低下という形で線溶系の活性化に対する影響が示され、妊娠の生理経過と同様に線溶能の低下が見られました。
止血システムに挙げられている特徴は、抗血栓療法を最適化し、医原性の合併症を予防するために、妊娠中の止血の制御研究が非常に重要であることを強調しています。
出産前の止血システムの研究では、止血能力は損なわれておらず、抗血小板療法にもかかわらず、血小板機能亢進の傾向が持続することが示されました。
抗リン脂質抗体症候群の患者は妊娠中に抗血栓剤を投与され、出産後には抗リン脂質抗体症候群の患者に特有の血栓塞栓性合併症のリスクが高いことを考慮すると、産後期間の止血の研究は極めて重要です。
止血造影の過小評価や出産直後の治療中止は、急速な過凝固および血栓塞栓症の発症につながる可能性があります。研究では、出産後、ヘパリン療法を受けた患者であっても、血液凝固能は高いままであることが示されています。出産後1日目、3日目、5日目に止血系の検査を行うことをお勧めします。分娩中の女性の49%に中等度の過凝固が認められ、51%に止血系の活性化(過凝固の増加とPDFの出現)が認められました。
先天性止血障害
現在、遺伝的に決定される血栓形成症は、抗リン脂質症候群と同様に、妊娠中に血栓塞栓症の合併症を伴い、妊娠のどの段階でも流産につながるため、大きな注目を集めています。遺伝性血栓形成症の主な原因は、アンチトロンビン、プロテインCおよびS、ヘパリンコファクターHの欠乏、第XII因子の欠乏、プラスミノーゲン異常症および低プラスミノーゲン血症、フィブリノーゲン異常症、組織プラスミノーゲン活性化因子の欠乏、血液凝固第V因子遺伝子のライデン変異です。
これらの疾患に加え、近年、高ホモシステイン血症は遺伝性血栓性疾患に分類されています。この疾患は、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素の遺伝的欠陥により、静脈血栓症および動脈血栓症を発症するリスクがあり、これに関連して妊娠喪失、さらには早期の子癇発症につながる可能性があります。最近の文献の一つでは、ヨーロッパの人口の11%で高ホモシステイン血症が検出されたと報告されています。他の遺伝性血液凝固異常とは異なり、この病態は妊娠初期に既に早期流産を呈することを特徴としています。高ホモシステイン血症において、葉酸は血栓症の非常に効果的な予防法です。
遺伝性血栓素因を持つ妊婦が特定された場合、家族歴を綿密に評価する必要があります。近親者に若年時、妊娠中、または経口避妊薬を含むホルモン療法を受けている場合に血栓塞栓症の既往歴がある場合は、血栓塞栓症の合併症リスクが極めて高い遺伝性止血障害の有無を検査する必要があります。
アンチトロンビンは、トロンビン、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、およびXPa因子を不活性化します。α1アンチトロンビン欠乏症は血栓形成能が高く、妊娠中の血栓症の最大50%を占めます。疾患の多様性により、この欠損症の発生率は1:600から1:5000と幅があります。
プロテインCはVa因子とVIIIa因子を不活性化します。プロテインSはプロテインCの補因子として働き、その作用を増強します。プロテインCとSの欠乏は500人に1人の頻度で発生します。妊娠中のプロテインCはほとんど変化しませんが、プロテインSは妊娠後期に減少し、出産後すぐに正常値に戻ります。そのため、妊娠中にプロテインSを測定すると、偽陽性の結果が出る可能性があります。
近年、V因子遺伝子の変異、いわゆるライデン変異に起因する血栓形成不全症に関する論文が数多く発表されています。この変異の結果、プロテインCがV因子に影響を与えなくなり、血栓形成不全症を引き起こします。この病態はヨーロッパ人の9%に認められます。この変異は、Vライデン因子のDNA検査によって確認する必要があります。ライデン変異の発生頻度は地域によって大きく異なります。例えば、スウェーデンの研究者によると、血栓症を患う妊婦におけるこの止血不全症の発生頻度は46~60%であるのに対し、イングランドではわずか14%、スコットランドでは8%でした。