胎児への薬の影響

妊娠前および妊娠中の安全な薬物療法の問題を解決する上で、薬物が胎児に及ぼす可能性のある悪影響を評価することは、最も困難な問題の一つです。文献データによると、現在、出生児の10～18%に何らかの発達異常が見られます。先天異常の3分の2は、原則として原因となる病因を特定できません。これらは複合的な影響（薬物の影響を含む）であり、特に遺伝性疾患やその他の遺伝器官の欠陥が原因と考えられています。しかし、少なくとも5%の異常については、妊娠中の薬物使用との直接的な因果関係が確立されています。

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薬物の胎児への影響に関する研究の歴史

1960年代初頭、ヨーロッパで約1万人のフォコメリア（奇形性）児が誕生した際、この発達障害と妊娠中の精神安定剤サリドマイドの使用との関連性が証明され、薬物の催奇形性が確立されました。数種類のげっ歯類を用いたこの薬剤の前臨床研究では、催奇形性は認められなかったことが特徴的です。この点に関して、現在、ほとんどの新薬開発者は、実験においてこの物質による胎児毒性、胎児への影響、催奇形性への影響が認められなかったにもかかわらず、妊婦による使用に関する統計分析を実施し、薬剤の完全な安全性が確認されるまでは、妊娠中の使用を推奨していません。

1960年代後半、薬物誘発性催奇形性という、性質の異なる事実が明らかになりました。母親が妊娠中にジエチルスチルベストロール（顕著なエストロゲン様作用を持つ非ステロイド性合成薬物）を服用した少女において、思春期および青年期における扁平上皮癌の症例が多数報告されていることが判明しました。その後、腫瘍に加えて、このような少女は性器の発育における様々な異常（鞍型子宮またはT字型子宮、子宮低形成、頸管狭窄）をより多く有することが判明しました。また、男児においては、この薬物が産後期に精巣上体嚢胞の発生、その低形成、停留精巣を引き起こしました。言い換えれば、妊娠中の薬物使用の副作用は、胎児や新生児に現れるだけでなく、かなり長い期間を経てから現れることも証明されました。

1980年代後半から1990年代初頭にかけて、妊婦に処方されたいくつかのホルモン剤（最初は合成プロゲスチン、その後いくつかのグルココルチコイド）が胎児に及ぼす影響に関する実験的研究において、いわゆる行動性催奇形性という事実が確立されました。その本質は、妊娠13～14週までは胎児の脳の構造、代謝、生理学的指標に性差がないという事実にあります。この期間を過ぎて初めて、男女に特有の特徴が現れ始め、それが後に行動、攻撃性、性ホルモン産生の周期性（女性の場合）または非周期性（男性の場合）における男女の差異を決定します。これは明らかに、その後形成される男性または女性の生物の性的、心理的分化を含む分化を決定する遺伝的に決定されたメカニズムの連続的な組み込みに関連しています。

したがって、最初は薬剤誘発性催奇形性が文字通り（teratos - 異常、genesis - 発達）理解され、妊娠中に使用される薬剤が肉眼的発達異常を引き起こす能力と関連付けられていましたが、近年、事実の資料が蓄積されるにつれて、この用語の意味は大幅に拡大され、現在、催奇形性物質は、妊娠前または妊娠中の使用により、出生時または出産後の新生児の構造的障害、代謝または生理的機能障害、心理的または行動的反応の変化を引き起こす物質です。

場合によっては、催奇形性は親の生殖細胞の変異によって引き起こされることがあります。言い換えれば、この場合の催奇形性影響は間接的（変異を通じて）かつ遅延的（親の体への影響は妊娠よりずっと前に現れる）です。このような場合、受精卵に欠陥がある可能性があり、それが自動的に受精不可能になるか、受精後に異常な発育を引き起こし、その結果、胚の発育が自然に終了するか、胎児に特定の異常が形成される可能性があります。一例として、子宮外妊娠の保存的治療における女性のメトトレキサートの使用が挙げられます。他の細胞増殖抑制剤と同様に、この薬剤は有糸分裂を抑制し、生殖細胞を含む活発に増殖する細胞の成長を阻害します。このような女性の妊娠は、胎児発育異常の大きなリスクを伴います。抗腫瘍剤の薬理作用により、生殖年齢の女性に使用した場合、発達異常のある児を出産するリスクが生じるため、このような患者の妊娠を計画する際には、この点を考慮する必要があります。抗腫瘍療法後、出産年齢の女性は胎児発達異常の発症リスク群に分類されるべきであり、妊娠初期から出生前診断が必要となります。

作用時間が長い薬剤にも一定の危険があり、非妊娠女性に投与すると血液中に長期間残留し、この時期に妊娠した場合、胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、レチノイン酸の合成類似体であるアシトレチンの代謝物の一つであるエトレチナートは、近年乾癬や先天性魚鱗癬の治療に広く使用されていますが、半減期は120日で、実験的に催奇形性作用が認められています。他の合成レチノイドと同様に、エトレチナートは四肢、顔面骨、頭蓋骨、心臓、中枢神経系、泌尿器系、生殖器系の発達異常、そして耳介の発育不全を引き起こすため、妊娠中の使用は絶対禁忌の物質のクラスに属します。

デポ剤型の合成プロゲスチンであるメドロキシプロゲステロンは、避妊に使用されます。1回の注射で3ヶ月間避妊効果が得られますが、その後、薬の効果がなくなると、9～12ヶ月間は血中に微量に残留します。合成プロゲスチンは、妊娠中は絶対禁忌の薬剤群に属しています。安全な妊娠開始前にこの薬剤の使用を拒否した場合、患者は2年間他の避妊方法を使用する必要があります。

薬は胎児にどのような影響を与えますか？

胎児発育異常は、ほとんどの場合、受精卵の発育に悪影響を与える要因、特に薬剤の影響による異常な発育が原因です。この要因の影響期間は非常に重要であり、ヒトにおいては3つの期間が区別されます。

1. 妊娠3週まで（胚発生期）。接合子の急速な分節化、割球および胚盤胞の形成が特徴です。この期間中は胚の個々の器官および系の分化がないため、この段階の胚は薬物に無反応であると長い間考えられていました。後に、妊娠初期における薬物の影響は、胚の発育に重大な異常を伴うことはありませんが、原則として胚の死（胎児致死作用）および自然流産につながることが証明されました。このような場合の薬物の影響は妊娠の事実が確定する前であっても発生するため、妊娠中絶の事実は女性によって気付かれないことが多く、次の月経の開始の遅れと見なされます。中絶材料の詳細な組織学的および発生学的分析は、この期間における薬物の影響は主に一般的な毒性作用によって特徴付けられることを示しました。また、この期間に催奇形性物質となる物質がいくつかあることも証明されています（シクロホスファミド、エストロゲン）。
2. 妊娠4～9週（器官形成期）は、ヒトの出生異常誘発に最も重要な時期と考えられている。この期間中、生殖細胞の分裂、それらの移動、および様々な器官への分化が活発に起こる。妊娠56日目（10週）までに、神経器、生殖器、感覚器官を除く主要な器官と器官系が形成され、それらの組織形成は150日まで続く。この期間中、ほぼすべての薬物が母親の血液から胎児に移行し、母親と胎児の血液中の薬物濃度はほぼ同じになる。同時に、胎児の細胞構造は母体の細胞よりも薬物の作用に敏感であり、その結果、正常な形態形成が妨げられ、先天性奇形が形成される可能性がある。
3. 胎児期は、その始まりまでに主要臓器の分化が既に始まっており、胎児の組織形成と成長を特徴とします。この期間中、母胎盤胎児系における薬物の生体内変換は既に進行しています。形成された胎盤はバリア機能を発揮し始めるため、胎児における薬物濃度は通常、母体よりも低くなります。この期間における薬物の悪影響は、通常、顕著な構造的または特異的な発達異常を引き起こすことはなく、胎児の成長の遅延を特徴とします。同時に、神経系、聴覚器官、視覚器官、生殖器系（特に女性）、そして胎児に形成される代謝系および機能系の発達への影響の可能性は依然として残ります。そのため、母親が妊娠後期、さらには妊娠後期にクマリン誘導体ワルファリンを使用した場合、新生児には視神経萎縮、難聴、水頭症、精神遅滞が認められます。同じ時期に、上記で説明した「行動」奇形発生の現象が形成されますが、これは明らかに、性ステロイドホルモンの影響下にある脳組織の代謝プロセスの微細分化プロセスとニューロンの機能的接続の破壊に関連しています。

薬物の催奇形性に関しては、作用持続時間に加え、薬物の投与量、薬物作用に対する生物の種特異的な感受性、そして特定の薬物作用に対する個人の遺伝的感受性が非常に重要です。したがって、サリドマイドの悲劇は、主にこの薬物の効果がラット、ハムスター、イヌで実験的に研究されたことに起因しています。後に判明したように、これらの動物はヒトとは異なり、サリドマイドの作用に感受性がありません。同時に、マウスの胎児はアセチルサリチル酸の作用に感受性があり、グルココルチコステロイドにも非常に感受性が高いことが判明しました。後者は、ヒトの妊娠初期に使用すると、1%以下の症例で口蓋裂を引き起こします。妊娠中に特定の種類の薬物を使用するリスクの程度を評価することが重要です。米国食品医薬品局 (FDA) の勧告によれば、すべての医薬品は、リスクの程度と胎児に対する有害な影響 (主に催奇形性) のレベルに応じて 5 つのグループに分類されます。

1. カテゴリーX - 実験的および臨床的に催奇形性が証明されている薬剤。妊娠中の使用は、リスクがベネフィットを上回るため、妊婦には厳禁です。
2. カテゴリーD - 胎児への催奇形性またはその他の有害作用が確立されている薬剤。妊娠中の使用はリスクを伴うものの、期待されるベネフィットよりも低い。
3. カテゴリーC - 催奇形性または胎児毒性が実験的に確認されているものの、臨床試験は実施されていない薬剤。使用によるベネフィットがリスクを上回る。
4. カテゴリー B - 実験において催奇形性効果が検出されず、母親がこの薬を使用した子供において胎児毒性効果が検出されない薬。
5. カテゴリー A: 実験的および管理された臨床試験では、薬物が胎児に悪影響を及ぼすことは明らかにされていません。

妊娠中に絶対禁忌となる医薬品（カテゴリーX）

薬	胎児への影響
アミノプテリン	多発性奇形、出生後発育遅延、顔面奇形、胎児死亡
アンドロゲン	女児の男性化、四肢の短縮、気管・食道の異常、心血管系の欠陥
ジエチルスチルベストロール	膣腺癌、子宮頸部病理、陰茎および精巣病理
ストレプトマイシン	難聴
ディウルフィラム	自然流産、裂肢、内反足
エルゴタミン	自然流産、中枢神経系の炎症症状
エストロゲン	先天性心疾患、男児の女性化、血管異常
吸入麻酔薬	自然流産、奇形
ヨウ化物、ヨウ素131	甲状腺腫、甲状腺機能低下症、クレチン症
キニーネ	精神遅滞、聴器毒性、先天性緑内障、泌尿器系および生殖器系の異常、胎児死亡
サリドマイド	四肢欠損、心臓、腎臓、消化管の異常
トリメタジオン	特徴的な顔貌（Y字型の眉毛、内眼角、未発達で低い位置にある耳、まばらな歯、口蓋裂、低い位置にある目）、心臓、食道、気管の異常、精神遅滞
合成レチノイド（イソトレチノイン、エトレチナート）	四肢、顔面頭蓋の異常、心臓欠陥、中枢神経系（水頭症、難聴）、泌尿器系および生殖器系の異常、耳介の発達不全。精神遅滞（50%超）
ラロキシフェン	生殖器系の発達障害
プロゲスチン（19-ノルステロイド）	女性胎児の男性化、クリトリス肥大、腰仙骨固定

妊娠中に高リスクと関連する薬剤（カテゴリーB）

薬	胎児と新生児への影響
抗生物質 テトラサイクリン（ドキシサイクリン、デメクロピクリン、ミノサイクリン） アミノグリコシド（アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン） フルオロキノロン クロラムフェニコール（クロラムフェニコール）	妊娠18週目までは安全です。妊娠後期には、歯の変色（褐色化）、歯のエナメル質形成不全、骨成長障害を引き起こします。 先天性難聴、腎毒性作用、 軟骨組織への影響（軟骨毒性）。 新生児期には無顆粒球症、再生不良性貧血、灰白質症候群を引き起こすことがあります。
ニトロフルントイン	溶血、歯の黄ばみ、新生児期の高ビリルビン血症
抗ウイルス薬 ガンシクロビル リバビリン ザルシタビン	実験では、催奇形性および胎児毒性作用が認められています。 ほぼ全ての動物種において、催奇形性および/または胎児致死作用が 認められます。2種の動物種において、催奇形性作用が報告されています。
抗真菌剤 グリセオフルビン フルコナゾール	関節症 150mgの単回投与では妊娠経過に悪影響はありません。1日400～800mgの定期摂取は子宮内奇形の原因となります。
抗寄生虫薬 アルベンダゾール	いくつかの動物種に対する実験では、催奇形性が認められました。
抗うつ薬 炭酸リチウム 三環系MAO阻害剤	先天性心疾患（1:150）、特にエプスタイン奇形、不整脈、甲状腺腫、中枢神経抑制、動脈性低血圧、新生児チアノーゼ、 呼吸器疾患、頻脈、尿閉、新生児窮迫症候群 、胎児および新生児の発育遅延、行動障害
クマリン誘導体	ワルファリン（クマリン）胎児症は、鼻形成不全、後鼻孔閉鎖、軟骨異形成、失明、難聴、水頭症、大頭症、精神遅滞などの症状を呈する。
インドメタシン	動脈管の早期閉鎖、肺高血圧、長期使用による成長遅延、心肺適応障害（妊娠後期ではより危険）
抗てんかん薬 フェニトイン（ジフェニン） バルプロ酸 フェノバルビタール	ヒダントイン胎児症候群（鼻梁が広く平らで低い、短い鼻、眼瞼下垂、眼間開大、上顎低形成、大きな口、口唇突出、上唇裂など）。 二分脊椎、口蓋、しばしば軽度の奇形を伴う（血管腫、鼠径ヘルニア、腹直筋の開散、毛細血管拡張症、眼間開大、耳介の変形、発育遅延）。 中枢神経抑制、難聴、貧血、振戦、離脱症候群、動脈性高血圧。
ACE阻害薬	羊水過少症、低成長、四肢拘縮、頭蓋骨の顔面部の変形、肺低形成、時には出産前死亡（妊娠後半ではより危険）
レセルピン	鼻粘膜の充血、低体温、徐脈、中枢神経抑制、無気力
クロロキン	神経障害、聴覚、平衡感覚、視覚障害
抗腫瘍剤	多発性奇形、凍結妊娠、子宮内胎児発育遅延
抗甲状腺薬 （チアマゾール）	甲状腺腫、頭皮の中央部分の潰瘍
下垂体ホルモン阻害剤 ダナゾール ゲステリノン	受胎から8週間を過ぎて服用した場合、女性胎児の男性化を引き起こす可能性があります。また、 女性胎児の男性化を引き起こす可能性があります。
ベンゾジアゼピン誘導体（ジアゼパム、クロゼピド）	うつ病、新生児期の眠気（排泄が非常に遅いため）、まれに胎児性アルコール症候群に似た奇形、先天性心臓血管欠陥（証明されていない）
高用量のビタミンD	臓器の石灰化
ペニシラミン	結合組織の発達障害の可能性がある - 発達遅延、皮膚病変、静脈瘤、静脈の脆弱性、ヘルニア

最後に、薬剤誘発性催奇形性症例が初めて報告されてから40年が経過したにもかかわらず、この問題の研究は依然として資料の蓄積と初歩的な理解の段階にとどまっていることに留意すべきである。これにはいくつかの理由がある。体系的に使用されている薬剤は比較的少なく、妊娠を理由に必ずしも投与を中止できるわけではない（抗てんかん薬、抗結核薬、精神疾患用の精神安定薬、糖尿病用の経口血糖降下薬、心臓弁置換術後の抗凝固薬など）。これらの薬剤の胎児への副作用は、最も十分に研究されている。毎年、多くの新薬が医療現場に導入されており、その多くは根本的に新しい化学構造を持つ。これらの薬剤の催奇形性は国際規則に従って研究されているものの、種差があるため、前臨床研究または臨床試験の段階では、催奇形性の観点から薬剤の安全性を完全に評価することはできない。これらのデータは、多数の患者による特定の薬物の使用を分析する、費用のかかる多施設薬物疫学的研究を実施することによってのみ得られます。妊娠中の薬物使用の遠隔的影響、特に精神状態や行動反応への影響については、その特性が薬物使用の結果であるだけでなく、遺伝的要因、個人の生活環境や生い立ち、その他の不利な要因（化学的要因を含む）の影響によっても決定される可能性があるため、評価には大きな困難が伴います。妊婦による薬物使用後に胎児または小児の発達に特定の逸脱が認められた場合、それが薬物の結果なのか、それともこの薬物の使用を必要とする病原性因子が胎児に及ぼした影響の結果なのかを区別することは困難です。

さまざまな専門分野の医師が日常業務の中でこれまでに蓄積してきた事実を考慮することで、妊娠前および妊娠中の疾患の薬物療法を最適化し、胎児に対する薬物の副作用のリスクを回避することができます。