胎児への薬物の影響

妊娠前と妊娠中の両方において安全な薬物療法を扱う場合、胎児に対する薬物の潜在的な負の影響を評価することの問題は最も困難です。文献によると、現在、生まれた子供の10〜18％が発達にある程度のずれを持っています。先天性異常の2/3の症例では、根底にある病因は原則として確立できません。これらが遺伝性疾患の合併（薬効を含む）作用、特に遺伝病などの欠陥であると考えられている。しかし、妊娠中の薬物の使用との直接的因果関係によって、異常の5％以上が確立される。

[1]

薬物の胎児への影響を研究した歴史

ヨーロッパはアザラシ肢症で、ほぼ10 000人の子供が生まれたとき、20世紀の初頭60居住では、妊娠の精神安定剤のサリドマイド時の受信の関係奇形は、すなわちそれは、薬物催奇形性という確立されたことを証明しました。いくつかの種のげっ歯類で実施されたこの薬剤の前臨床試験が催奇形性効果を明らかにしなかったことは特徴的である。そのため、現在では、実験では、胎児毒性、催奇形性及び胚性物質の非存在下における新薬のほとんどの開発者はまだ妊娠中のことで、その使用を統計的に分析した後、薬剤の完全な安全性を確認するために、妊娠中の使用を推奨しないことを好みます、

60年代後半に、薬物の催奇形性の事実が確立されたが、これは異なる性質のものであった。顕著エストロゲン効果を有する合成薬非ステロイド構造 - 思春期や若い年齢での扁平上皮癌の膣の多くの例は、母親の妊娠中のジエチルを取った女の子に登録されていることが確認されています。さらに男性胎児の薬剤が、中に彼らの形成不全と停留精巣を嚢胞精巣上体の開発を引き起こしながら、腫瘍など女の子のほか、多くの場合、生殖器官（鞍型またはT字型子宮、子宮発育不全、子宮頸管狭窄症）の様々な異常を検出することを明らかにしましたで出生後の期間。言い換えれば、妊娠中の薬物使用の副作用がないだけで、胎児や新生児に登録することができることが証明されているが、また、十分に長い時間後に発症します。

ホルモンの数の胎児への影響の特性の実験的研究では、早期90居住 - 80年代後半に - 妊娠中の女性が任命した（第一の合成プロゲスチン、その後、いくつかのグルココルチコイド）、いわゆる行動の奇形発生することが確認されています。その本質は、妊娠までの13〜14週の胎児の脳の構造、代謝および生理学的指標には性差ではないという事実にあります。のみetoyu生活の後、明らかに遺伝性の直列接続で接続されている個人、行動間の更なる差異を決定男性または女性の特性、攻撃性、（男性用）（女性用）サイクリングや非巡回、性ホルモンの生産に固有現れ始めます将来に形成される男性または女性の生物の心理的、分化を含む、性的決定を決定する決定的メカニズム。

、そして妊娠中に使用される薬物の能力にリンクされ、事実上の材料の蓄積と、近年では、開発の総解剖学的異常を引き起こす用語の意味をので、最初の薬物催奇形性で（開発 - - フリーク、起源teratos）は文字通り理解場合大幅に拡大し、今やその使用前や妊娠中の構造異常、代謝的または生理的機能障害、変更PSIの開発を引き起こし催奇形物質と呼ばれ、出生時または出生後の新生児における心理的、心理的、または行動的反応を含む。

催奇形形成の原因は、いくつかの場合、親の親細胞における突然変異であり得る。つまり、この場合には催奇形効果、間接的に（突然変異による）と遅延（両親への影響は長い妊娠の開始前に行わ）。このような場合、卵が受精され、自動的に順番に、自発的な終了または胚発生、または胎児における特定の異常の形成をもたらすことができる、受精後の受胎または異常な発達の不可能、のいずれかにつながる、不十分であってもよいです。一例は、子宮外妊娠の保存的治療を目的とした女性におけるメトトレキセートの使用である。他の細胞傷害性薬物と同様に、薬物は有糸分裂を抑制し、生殖細胞を含む活発に増殖する細胞の増殖を阻害する。このような女性の妊娠は、胎児発育の異常の高いリスクで起こる。そのため、これらの患者で妊娠を計画する際に考慮すべき奇形で赤ちゃんを持つことのリスク残る生殖年齢の女性にそれらを適用した後の抗がん剤の薬力学の。抗悪性腫瘍治療後、妊娠可能年齢の女性は、さらに妊娠初期から始まって、出生前診断を必要と胎児の奇形のリスクのグループ、を参照されたいです。

彼らは非妊婦に導入され、延長された作用を持つ特定の危険や準備、血液中で長い時間を表しており、この期間中に妊娠した場合の胎児に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、エトレチナート - 広く乾癬および先天性魚鱗癬の治療のために近年使用されるもの代謝産物アシトレチン、レチノイン酸の合成アナログは、 - 実験における120日の半減期は、催奇形効果を有しています。それは手足、顔や頭蓋骨の骨、心臓、中枢神経、泌尿器および生殖系の異常、耳の形成不全の原因となるように、他の合成レチノイドのように、彼は物質のクラスに属し、それは絶対に妊娠中の使用は禁忌です。

デポの形の合成プロゲスチンメドロキシプロゲステロンは、避妊のために使用される。単回注射は3ヶ月間避妊効果をもたらすが、後に薬がもはやこの効果を有さない場合、その痕跡は血液中に9-12ヶ月間認められる。合成プロゲスチンはまた、妊娠中に絶対に禁忌である薬物群に属する。安全な妊娠の前に薬を使用することを拒否した場合、2年間の患者は他の避妊方法を使用すべきである。

薬物はどのように胎児に影響を与えますか？

多くの場合、胎児の発育異常は、不利な要因、特に薬物による受精卵の不適切な発生の結果である。この場合、この要因の影響期間は非常に重要です。そのような3つの期間を区別する人に適用されます：

1. 3週間まで 妊娠（胚形成期）。これは、接合体の迅速な分節化、割球および胚盤胞の形成を特徴とする。この期間には、胚の別々の臓器と系の区別がないという事実のために、長い間、この時点で胚は医薬品に対して鈍感であると考えられていた。その後、それはそれは胚発生における総異常の開発を伴わないが、妊娠の初期段階における薬剤の作用することを証明したが、原則として、彼の死（embrioletalny効果）と自然流産につながるました。このような場合の薬物暴露が妊娠の事実を確立する前に行われるので、多くの場合、妊娠中絶の事実女性は気付かれないか、次の月経の開始を遅らせると考えています。中絶の詳細な組織学的および発生学的分析により、この期間中の薬剤の効果は、主に一般的な毒性によって特徴付けられることが示された。この期間に多くの物質が活性催奇形物質（シクロホスファミド、エストロゲン）であることも証明されている。
2. 妊娠4〜9週目（器官形成期）は、ヒトの先天異常の誘発にとって最も重大な時期と考えられている。この期間中に、生殖細胞の集中的な粉砕、それらの移動および様々な器官への分化がある。妊娠56日目（10週目）までに、主な臓器と系が形成され、神経系、生殖器系、感覚器官の組織発生は150日まで続く。この間、ほとんどすべての薬剤は母親の血液から胚に移され、母親と胎児の血液中の濃度はほぼ同じです。同時に、胎児の細胞構造は、母体の細胞より薬物の作用に対してより敏感であり、その結果、正常な形態形成が妨げられ、先天的な奇形が形成され得る。
3. 胎児期は、基本的な器官の分化が既に起こっている初期に、組織発生および胎児の成長によって特徴付けられる。この間、母胎 - 胎児系における医薬製剤の生体内変換は既に進行中である。形成された胎盤は障壁機能を果たし始め、したがって胎児中の薬物の濃度は通常、母体よりも低い。この期間中の薬物の負の効果は、通常、全体の構造的または特異的な発達異常を引き起こさず、胎児の成長が遅くなることを特徴とする。同時に、神経系、聴覚、視覚、性的システム、特に女性、並びに胎児で形成される代謝系及び機能系の発達に及ぼす可能性のある影響は保存される。だから、視神経萎縮、難聴、水頭と精神遅滞は母親クマリン派生ワルファリンIIおよび妊娠のさえIIIの学期を使用した新生児で報告されています。同時に、関連する「行動」奇形の上記現象を形成し、明らかに、それは脳の組織における代謝過程および性ステロイドホルモンの影響下でのニューロンの機能的接続の微細分化のプロセスに違反しています。

さらに、基本的な用語の暴露は、催奇形性、薬剤の投与量、種の薬剤の作用に対する感度および特定の薬剤の作用と遺伝的に決定論的個人の感性を持っています。人間とは対照的に、薬剤の作用が、将来的に発見されたラット、ハムスターと犬の実験で検討したのでので、talidomidovayaの悲劇は、主に発生したサリドマイドの作用に敏感ではありません。同時に、マウスの果実はアセチルサリチル酸の作用に感受性であり、グルココルチコステロイドに対して非常に感受性であることが判明した。後者は、ヒトの妊娠初期段階で適用された場合、1％以下の症例で口蓋の裂け目につながる。特定のクラスの薬物の妊娠中の使用のリスクの程度を評価することが重要です。食品医薬品局（FDA）の勧告によれば、リスクの程度および胎児への有害な、特に催奇形性の影響の程度に応じて、すべての薬物は5つのグループに分けられる。

1. カテゴリーX - 実験および診療所で催奇形効果が証明された製剤。妊娠中の使用の危険性は、妊娠中の女性には禁忌とされる可能性のある利益を上回る。
2. カテゴリーD - 胎児の調製物、催奇性または他の有害作用が確立されている。妊娠中のそれらの使用は危険であるが、予想される利益よりも低い。
3. カテゴリーC - 実験において催奇性または胚毒性効果が確立されているが、臨床試験は行われていない製剤。アプリケーションの使用はリスクを超えています。
4. カテゴリーB - 実験では催奇形効果が検出されず、母親がこの薬剤を使用した小児には胎児毒性は認められなかった。
5. カテゴリーA：胎児に対する薬物の悪影響は、実験および制御された臨床試験で検出されなかった。

妊娠中に絶対に禁忌とされている医薬品（カテゴリーX）

医薬品	胎児への影響
アミノイソリン	複数の異常、胎児発達の出生後の遅延、頭蓋骨の顔面の異常、胎児の死亡
アンドロゲン	女性の胎児の男性化、四肢の短縮、気管の異常、食道、心臓血管系の欠陥
ジエチルスチルベストロール	膣の腺癌、子宮頸部の病理、陰茎および睾丸の病理
ストレプトマイシン	難聴
Diéulfiram	自発的な中絶、手足の裂け目、クラブ足
エルゴタミン	自然流産、中枢神経系の刺激症状
エストロゲン	先天性心不全、男性胎児の女性化、血管異常
吸入麻酔薬	自然流産、奇形
ヨウ化物、ヨウ素131	甲状腺機能低下症、甲状腺機能低下症、クレチン病
キニーネ	精神遅滞、耳毒性、先天性緑内障、尿および生殖器系の異常、胎児の死亡
サリドマイド	手足の欠損、心臓、腎臓および消化管の異常
トリメタジオン	特性面（Y字眉毛、epikant、低開発及び耳、スパース歯、口蓋裂、低セット目の低い位置）、心臓異常、食道、気管、精神遅滞
合成レチノイド（イソトレチノイン、エトレチネート）	四肢の異常、頭蓋の顔面部分、心臓の欠陥、中枢神経系（水頭症、難聴）、泌尿器系および生殖器系、耳介の発達不全。精神遅滞（> 50％）
ラロキシフェン	生殖器系の発達に違反する
プロゲスチン（19-norsteroids）	女性の胎児の男性化、陰核の増加、腰仙の融合

妊娠中にその使用が高リスク（カテゴリーB）と関連している医薬品は、

医薬品	新生児の胎児への影響
抗生物質 Tetratsiklinы（ドキシサイクリン、demeklopiklin、ミノサイクリン） Aminoglikozidы（アミカシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン） Ftorhinolonы クロラムフェニコール（levomitsetin）	妊娠の最初の18週間は安全です。後で原因diskoloratsiyu歯（茶色）で、歯のエナメル質、骨異形成の発育不全 先天性難聴、腎毒性効果 軟骨に作用する（hondrotoksichnost） 無顆粒球症、再生不良性貧血、新生児グレー症候群
Nitrofurintoin	新生児期の溶血、歯の黄色、高ビリルビン血症
抗ウイルス薬 ガンシクロビル リバビリン ザルシタビン	実験では、それは催奇性および胚毒性効果を 有し、ほとんど全ての動物種において催奇性および/または胚致死効果を有する。 催奇性作用は2種の動物に記載されている
抗真菌は グリセオフルビン フルコナゾール	関節症 150 mgの単回投与は、妊娠経過に悪影響を及ぼさない。400-800mg /日の通常の摂取は子宮内奇形を引き起こす
抗寄生虫薬 Albendazole	いくつかの動物種についての実験では、催奇形性効果が登録された
抗うつ薬 炭酸リチウム 三環系MAO阻害剤	先天性心臓欠陥（1：150）、最も頻繁にエプスタインの異常、心臓不整脈、甲状腺腫、CNS抑制、低血圧、新生児のチアノーゼ 、呼吸器系、頻脈、尿閉、新生児の窮迫症候群の障害 胎児や新生児、障害行動の遅い開発反応
クマリン誘導体	鼻形成不全、後鼻孔閉鎖症、軟骨、失明、難聴、水頭症、大頭、精神遅滞などのワルファリン（クマル）胎芽
インドメタシン	肺動脈管の早期閉鎖、肺高血圧症、長期間の使用 - 成長遅延、心肺適応の障害（妊娠のIII期においてより危険である）
抗 けいれん薬フェニトイン（ジフェニン） バルプロ酸 フェノバルビタール	ヒダントイン胎児症候群（ように平坦で低位置ボア、短い鼻、眼瞼下垂、隔離症、上顎の低形成、大きな口、唇突出、口唇裂および拡張。） 二分脊椎、口蓋裂、多くの場合、マイナーな異常-血管腫、鼠径ヘルニア、直腸腹部筋の発散、毛細血管拡張症、高血圧症、耳介の変形、発達の遅延。 CNSうつ病、難聴、貧血、振戦、離脱症候群、高血圧
ACE阻害剤	悪性の、hypotrophy、四肢の拘縮、頭蓋骨の顔面部分の変形、肺hypoplasia、時には出生前の死（より危険な妊娠の後半に）
複数	鼻粘膜の過誤症、低体温、徐脈、CNSうつ病、嗜眠
クロロホリン	神経障害、聴覚、バランス、ビジョン
抗腫瘍剤	複数の奇形、凍結妊娠、子宮内発育遅滞
抗甲状腺薬 （チアマゾール）	ゴイター、頭皮の中間部分の潰瘍
下垂体ホルモンの阻害剤 ダナゾール Gesterinon	8ヵ月後の受付では、受胎の瞬間から、女性の胎児の繁殖を引き起こす可能性があります。 女性の胎児の男性化を引き起こすかもしれない
ベンゾジアゼピン誘導体（ジアゼパム、ホロペピッド）	うつ病、（原因非常に遅い排除する）新生児の期間中、眠気、まれ - 胎児性アルコール症候群、先天性心臓病や血管に似た奇形（図示せず）
大量のビタミンD	器官の石灰化
ペニシラミン	結合組織の発達の可能性のある欠陥 - 発達遅延、皮膚病理、静脈瘤、静脈血管の脆弱性、ヘルニア

結論として、私は、薬物催奇形性の例最初の記述以来、40年以上にもかかわらず、この問題の研究はまだ大部分は、いくつかの理由によるものである材料の主な蓄積と理解の段階にとどまることに注意したいと思います。薬の比較的小さなリストを体系的に使用され、常にによる妊娠への患者でキャンセルすることはできません（protivoepileticheskie、TB、精神疾患、糖尿病の経口血糖降下薬、人工心臓弁の後に抗凝固剤などのためのトランキライザー）。それは最も完全に研究されたそのような薬物の胎児に対する副作用である。毎年、医療現場で根本的に新しい化学構造で、多くの場合、新薬の数を実施し、国際ルールに従って自分の可能性催奇形性を検討し、ものの、完全に薬の安全性を評価するために前臨床試験や臨床試験の段階で許可されていない種の違いがあります催奇形作用を有する計画。これらのデータは、のみ薬患者の大きな配列を用いた疫学研究の高価な多薬理分析を得ることができます。かなりの困難が彼らの特徴は、薬物使用の結果ではなく、決定の遺伝的に決定要因、社会的条件だけでなくとしてそれは、精神状態や人の行動反応に自分の可能性への影響に来る場合は特に、推定長期的な影響に妊娠中の薬物の使用を表していますそして、人の教育だけでなく、（化学物質を含む）その他の有害なアクションの要因は、特定の胎児の異常を登録します 薬は、妊娠中の使用後に子供を行い、薬剤または薬剤の必要性が生じた胎児病原体への影響の結果の結果であるかどうかを区別することは困難です。

現在までに蓄積された日々の活動における様々な専門分野の医師による検討は、妊娠前および妊娠中の両方の疾患の薬物療法を最適化し、胎児に対する薬物の副作用のリスクを回避することを可能にする。