妊娠中毒症後期におけるクロフェリンの使用

クロニジンは、血管緊張の神経性調節に特徴的な作用を伴う降圧剤です。ナフチジンと同様に、クロニジンは末梢のα1アドレナリン受容体を刺激し、短期的な昇圧作用を有します。しかし、血液脳関門を通過して血管運動中枢のα2アドレナリン受容体を刺激し、中枢神経系からの交感神経刺激の流量を減少させ、神経終末からのノルアドレナリンの放出を減少させることで、ある程度の交感神経遮断作用を発揮します。

この点において、クロニジンの主な作用発現は降圧作用です。持続的な降圧作用の前に、末梢αアドレナリン受容体の興奮による短期的な高血圧作用が現れることがあります。この高血圧相（数分間持続）は通常、急速静脈内投与でのみ観察され、他の投与経路や緩徐な静脈内投与では認められません。降圧作用は通常、薬剤の経口投与後1～2時間で発現し、単回投与後6～8時間持続します。

クロニジンの鎮痛効果の発見は、償還対象外の薬物鎮痛の問題の進展において新たな段階を画しました。全身投与を含む様々な投与経路によるクロニジンの鎮痛効果は、動物実験およびヒト実験において明らかにされました。α-アドレナリン作動性化合物は、様々な試験において疼痛閾値を著しく上昇させ、脊髄後角のニューロンの侵害刺激に対する反応を阻害することが確立されました。

この薬はごく少量で効果を発揮します。用量は個々の患者に合わせて厳密に選択する必要があります。経口で降圧剤として服用する場合、通常は1回0.075mg（0.000075g）を1日2～4回服用することから開始します。降圧効果が不十分な場合は、1回用量を1～2日ごとに0.0375mg（0.075mg含有錠1/2錠）ずつ増量し、1回0.15～0.3mgを1日3～4回まで服用することができます。

1日の投与量は通常0.3～0.45 mgですが、1.2～1.5 mgの場合もあります。

高血圧症の場合、クロニジンは筋肉内、皮下、または静脈内に投与されます。静脈内投与の場合、0.01%クロニジン溶液0.5～1.5 mLを等張塩化ナトリウム溶液10～20 mLで希釈し、3～5分かけてゆっくりと投与します。静脈内投与の場合、降圧効果は3～5分後に現れ、15～20分後に最大となり、4～8時間持続します。

クロニジン（クロニジン）を0.3～1.5 mg/日の用量で長期投与すると、水平姿勢と垂直姿勢の両方で患者の血圧が低下します。

臨床研究によると、クロニジンは中程度の降圧作用を示し、利尿薬との併用によりその効果が増強されます。この薬剤は、一回拍出量の減少と徐脈により心拍出量を減少させます。さらに、クロニジンは立位における全末梢抵抗を著しく低下させます。筋肉の血流はほとんど変化せず、降圧反応においても腎臓の血流は十分なレベルに維持されます。これは、他の薬剤に対するクロニジンの利点です。これは産科診療において重要です。なぜなら、現代のデータによれば、生理的な妊娠経過であっても腎機能が低下することが報告されているからです。長期投与により、クロニジンの降圧作用に対する耐性が生じます。

吸収、分布、排泄。本剤は脂溶性物質であり、腸管吸収性が高く、分布容積が大きい。血漿中半減期は約12時間であるため、1日2回投与で十分である。投与量のほぼ半分は尿中に変化せずに排泄される。

早産におけるクロニジンの使用に関する臨床的および実験的根拠

実験の結果、パルツシステン（1.25mcg/kg）とクロニジン（5mcg/kg）の減量投与により、顕著な陣痛抑制効果が認められました。子宮収縮活動の抑制は少なくとも90分間持続しました。

クロニジン0.05～0.5 mg/kgは、無傷ラットの子宮収縮活動を抑制する作用を有し、妊娠の様々な段階で顕著かつ持続的な陣痛抑制作用を示し、子宮筋収縮の頻度と振幅が70～80%減少します。クロニジンの陣痛抑制作用にはアドレナリン作動性の性質があることが実証されています。陣痛抑制作用を示す用量範囲において、クロニジンは顕著な鎮痛作用を示し、疼痛時の血圧変動を抑制し、呼吸に悪影響を与えません。

早産におけるクロニジンの使用方法：

A) 流産の危険性が高い場合および中等度の場合には、微小灌流法を用いてクロニジンを点滴静注することが推奨されます。投与量は0.01%クロニジン1mlを等張塩化ナトリウム溶液50mlに溶解し、平均速度17～24ml/時で投与します。収縮が停止した後、クロニジン0.05～0.075mgを1日3回投与します。流産の危険性が低い場合は、直ちにクロニジン0.05～0.075mgを1日3回投与し、10～14日間投与した後、徐々に減量します。

クロニジンは、高血圧型の晩期中毒症の女性の切迫流産の治療に選択される薬剤です。

• 妊娠中絶の危険性が高い場合、早産を予防する効果的な方法は、クロニジンとβ作動薬であるパルツシステンの併用です。最大の臨床効果は、マイクロパーフューザーを用いてクロニジン治療量の半分を静脈内投与し、同時にパルツシステンを投与することで得られます。この併用は、妊娠中絶の危険性が高まっている初期段階（34～36週）に最も効果的です。
• 流産の危険性が中程度で、分娩に対する耐性が低い場合、または分娩禁忌がある場合は、上記の用量のクロニジンとカルシウム拮抗薬であるニフェジピン30mgの併用が推奨されます（ニフェジピンは、母体の血圧と心拍数をコントロールしながら、10mgを15～30分間隔で3回経口投与します）。妊娠32～35週では妊婦の65%に顕著な子宮収縮抑制効果が認められ、妊娠36～37週では60%にそれほど顕著ではありませんでした。

上記の物質の組み合わせが、母体、胎児の状態、またはその後の分娩経過に悪影響を及ぼすことは確認されていません。この物質の組み合わせは、分娩前破水の場合に妊娠期間を延長する目的での使用が推奨されます。

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妊娠中毒症後期の高血圧型の女性におけるクロニジンによる分娩中の疼痛緩和

痛みの感受性と痛みの間の血液循環に対するアドレナリン調節の概念が策定され、痛み症候群の非償還薬物療法の新しい方向性が定義されました。

• 麻酔補助手段として;
• 麻薬性鎮痛剤の鎮痛効果を高め、オピオイド鎮痛剤（クロニジン、レボドパ）の条件下で心血管系の安定した状態を確保する。

1. 経腸投与法。クロニジンは0.00015gの単回投与が推奨されます。この場合、降圧効果は30〜60分後に現れ始め、2〜3時間後に最大発現に達し、少なくとも6〜8時間持続します。最大効果を背景に、平均血圧は約15mmHg低下し、確実な徐脈（脈拍数が8〜15回/分減少）および心拍出量のわずかな減少傾向が観察されます。分娩中の女性は分娩の第2期（排出期）に積極的に参加する必要があることを覚えておく必要があります。したがって、クロニジンの用量を0.00015g以上に増やすことは、場合によっては血圧が大幅に低下する可能性があるため、また、薬物の顕著な精神抑制効果と全身鎮静効果を回避するために不適切です。

クロニジンを適切な用量で使用すると、降圧効果に加え、明確な鎮痛効果が得られます。特別な個別尺度を用いて疼痛症候群の様々な要素を評価したところ、クロニジン服用後30分で、分娩中の女性が主観的に評価する疼痛症候群の重症度が既に低下していることが判明しました（評価はポイント制で、0 - 痛みなし、1 - 弱い、2 - 中等度、3 - 強い、4 - 非常に強い、5 - 耐えられない、性質上：1 - 重い感じ、2 - 圧迫感、3 - 締め付けられるような感じ、4 - 刺すような感じ、5 - 灼熱感）。

鎮痛効果は時間とともに増強し、クロニジン服用後90分で最大に達します。これに加えて、疼痛の頻度とその運動症状が確実に軽減されることが示されています。クロニジンの鎮痛効果の信頼性と重要性を評価するために、状態行列と条件遷移といった特別な数学的データ処理手法が用いられました。

クロニジンの鎮痛効果と特定の向精神作用は、分娩の性質を実質的に変化させないことを強調しておくことが重要です。子宮造影検査では、子宮の基底（主）緊張の低下が認められました。クロニジンが疼痛症候群の感情的および運動的症状を抑制する能力も注目に値します。薬剤の作用を背景に、子宮活動亢進期に特徴的な「高血圧座薬」のような症状がなく、中枢血行動態指標の安定状態が観察されます。明らかに、クロニジンは鎮痛効果と感情の正常化効果だけでなく、栄養安定効果も有します。

後者は、分娩中の麻酔ケアの基盤となるプロメドールやフェンタニルなどの麻薬性鎮痛剤とクロニジンを根本的に区別するものです。これにより、クロニジンは分娩中の高血圧状態の治療手段としてだけでなく、独立した一連の肯定的な効果を持つ分娩の「前投薬」の一種としても考えることができます。さらに、クロニジンと麻薬性鎮痛剤の併用は非常に有望であると考えられます。この場合、鎮痛剤の投与量をほぼ半分に減らしながら顕著な鎮痛効果を得ることができ、鎮痛剤の使用量と副作用（嘔吐、母体の呼吸抑制、胎児の状態など）の重症度を軽減できるだけでなく、モルヒネ類似化合物の単独使用ではほとんど得られない中枢血行動態パラメータの安定化も保証されます。

2. 静脈内微小灌流法。この方法は、高血圧を軽減し、同時に麻酔補助を行うために分娩時に推奨されます。低血圧効果の程度が異なる2つの方法があります。

• 血圧を15〜20mmHg下げます。クロニジンの投与速度は平均0.0005〜0.001mg /（kg - h）で、90〜120分の微小灌流時間で、治療用量を超えない用量で出産中の女性の体内にクロニジンが導入されることを保証します。血圧の低下は、平均して微小灌流開始から15〜17分後に発生します。効果は微小灌流中だけでなく、次の180〜240分間持続し、クロニジン投与開始から280〜320分までに完全に消失します。その後は、クロニジンを繰り返し投与するか（最初の微小灌流の効果がなくなるまで）、他の降圧療法に移行する必要があります。最大動脈性低血圧を背景に、中心血行動態の主要な容積指標に有意な変化は観察されません。統計的には、KITデータによると、全身動脈緊張のみが平均1.5単位有意に低下しました。胎児心拍陣痛図および直接胎児心電図データによると、薬剤による胎児への悪影響は検出されませんでした。
• 血圧を正常（つまり、妊娠前の分娩中の特定の女性の血圧に近い値）まで下げます。灌流速度は0.003〜0.005 mg /（kg-h）で、上記と同様の投与期間では、クロニジンの単回治療用量をいくらか超過します。クロニジンの降圧効果のダイナミクスは、より少量の薬物の微小灌流の場合と同じです。同時に、容積血行動態パラメータの減少が認められます。クロニジン灌流の終了時までに、ストロークと心臓指数はそれぞれ50〜55％と35〜40％減少します。毎分血液循環容積の減少は、主に心臓のストローク容量の低下によって発生し、心拍数の急激な増加（平均で初期レベルの67％）によって補償されません。心臓の拍出量の変化は、明らかに全身の動脈血管緊張の大幅な低下（KIT データによると 6 単位以上）と関連しています。

動脈性低血圧の増加と並行して、胎児のバイタルサインに変化があります。胎児の平均心拍数は変化しませんが、心筋反射と統合直接胎児心電図における振動の重症度は減少します。クロニジンの灌流は、収縮の頻度と振幅に大きな影響を与えず、子宮の基底緊張の低下をもたらします。NNラストリギンスケールに従ってクロニジンの鎮痛効果をポイントで評価したところ、異なる用量のクロニジンの鎮痛効果の発現に有意な差は見られませんでした。したがって、クロニジンは、0.0005〜0.001 mg /（kg * h）の速度で静脈灌流として使用される場合、分娩中の女性に低血圧と鎮痛の複合的なプラス効果をもたらす手段です。同時に、高速度での微小灌流の使用は、出産中の女性の生命兆候に応じて、子宮の収縮活動と子宮内胎児の状態の心拍陣痛図による必須のモニタリングを伴う、例外的な場合にのみ推奨されます。

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産後部門におけるクロニジンの実践

クロニジンを腎症のある出産中の女性に使用したところ、治療開始から3日目に収縮期血圧が平均25 mmHg低下し、拡張期血圧は15 mmHg低下しました。治療は7〜14日間継続しました。クロニジンを徐々に中止すると、出産後の血圧はその後ずっと正常を維持しました。研究群の産後合併症の数は、対照群よりも有意に少なかった。腎症は授乳を妨げる要因であるという事実にもかかわらず、クロニジンを投与されたすべての出産中の女性の授乳は十分でした。クロニジン治療を受けた出産中の女性の出産後の平均就寝日数は、対照群よりも有意に短いです。クロニジン治療後の血中カテコールアミン含有量は5〜8日後に正常に戻りますが、ノルエピネフリンの放出は減少したままです。晩期中毒症の治療におけるクロニジンの使用に関する臨床研究および実験室研究を実施した結果、この疾患の経過に好ましい効果があることが明らかになり、高血圧型の中毒症を患う妊婦および出産中の女性にこの薬剤をより広く使用することを推奨できるようになりました。

麻酔目的のクロニジンの硬膜外微量注射

近年、薬剤を脊髄物質（脊髄内）または脊髄を浸潤する脳脊髄液（硬膜外）に直接送達することによる臨床麻酔の可能性について、ますます議論が高まっています。硬膜外への薬剤投与法は、脊髄内投与法よりも技術的に簡便であるため、臨床現場でより容易に利用できます。主に微量注入に用いられるモルヒネの作用に関する観察により、硬膜外麻酔の長所と短所が明らかになりました。迅速かつ長期的な鎮痛効果、薬剤消費量の大幅な減少が認められています。同時に、鎮痛剤に特有の副作用、特に呼吸抑制は避けられません。呼吸抑制は、モルヒネの脂質親和性が不十分であることで説明されます。その結果、薬剤は脊髄物質にゆっくりと拡散し、脳脊髄液の水相を介して前頭方向に広がり、呼吸「中枢」の構造に至る条件が整います。

臨床麻酔学では、脊髄麻酔にクロニジン（クロニジン）を使用することの有効性と安全性を示す観察結果はわずかしかありません。

この点で、モルヒネ様化合物とは多くの利点が異なるクロニジンは、硬膜外鎮痛剤として有望であると思われます。

• より高い鎮痛作用;
• より高い脂質向性;
• 呼吸を抑制する効果がないこと
• 痛みに対する自律神経正常化効果の存在
• モルヒネに特徴的な「交感神経欠乏」状態がないこと。この状態は尿閉などの症状として現れます。

これまでの経験から、妊婦や出産中の女性のさまざまな原因による痛みを和らげる目的でクロニジンの微量注射を推奨することができます。

クロニジンを100～50mlの用量で単回硬膜外注射すると、（5～10分後に）速やかに鎮痛効果が現れ、その効果は少なくとも4～8時間持続します。この期間中、全身血行動態パラメータは、微量注射前に記録された平均値のレベルで安定しており、妊婦や胎児に副作用は認められません。微量注射では、標準アンプル溶液（0.01%）を使用することをお勧めします。この溶液は、上記の用量を達成するために0.05ml（50mcg）以下で投与されます。反復微量注射に関する現在のわずかな経験から、50mcgの単回投与のクロニジンを少なくとも2回投与することが可能であり、これにより治療効果の持続と24時間以内に痛みを十分に緩和できることが示されています。

したがって、妊娠中のクロニジンの使用は、産科診療における高血圧症の治療、ならびに出産中および術後の麻酔補助の提供において、薬剤の選択肢を大幅に拡大します。

妊娠中のクロニジン治療レジメン

1. 晩期中毒症を発症するリスクが高い妊婦では、妊娠24週からカルシウム拮抗薬（フィノプチン40mg×1日2回）の予防的使用を開始することが推奨されます。
2. クロニジン0.075mgを1日1～2回投与し、フィノプチン40mgを1日2回投与する併用療法は、妊娠20週目から高血圧型自律神経血管性ジストニアおよび高血圧を有する妊婦において、妊娠高血圧症候群の治療に最適です。薬剤の投与量は患者ごとに個別に選択する必要があります。治療は出産まで中断することなく継続してください。

この点では、クロニジンとカルシウム拮抗薬、特にニフェジピンとの薬力学的相互作用を考慮することが重要です。クロニジン（クロニジン）の降圧効果は、カルシウム拮抗薬であるニフェジピンを少量動物に連続的に静脈内投与することで大幅に減少することが確認されています。クロニジンの降圧効果が消失する理由は、緩徐カルシウムチャネルを遮断する物質の影響下での細胞内Ca ²⁺電流の阻害であると考えられています。著者らは、以下の計画に従って薬剤を使用しました。1日目にクロニジンを0.075 mgの用量で1回経口投与し、60分後にニフェジピンを20 mgの用量で投与しました。2日目に同じ用量のニフェジピン、そして60分後にクロニジンを投与しました。

ニフェジピン20mgを経口投与した場合の降圧効果は、50～60分後に最大となり、4時間後まで徐々に低下します。クロニジン0.075mgを経口投与した場合の降圧効果は、60分後に最大となり、2～3時間安定した降圧効果の後、徐々に低下します。クロニジン投与後60分で、血圧は平均27mmHg、血圧降下は平均15mmHg低下しました。

ニフェジピンは、クロニジンの降圧作用を背景に使用した場合、降圧作用を示さない。ニフェジピン単回投与後60分で、血圧は平均35mmHg低下した。その後クロニジンを投与すると、ニフェジピンの降圧作用は均衡し、観察開始から120分後の血圧低下は、ニフェジピン単独投与時よりも10mmHg低かった。

3. 晩期中毒性高血圧症候群の妊婦における主要な血行動態パラメータを正常化するために、クロニジンの0.01%溶液1ml（等張塩化ナトリウム溶液50mlあたり1ml）の静脈内微小灌流または静脈内注入（等張塩化ナトリウム溶液200mlあたり1ml）が適応となります。
4. クロニジンは、流産リスクの高い高血圧症候群の妊婦において、予防目的で0.05mgを1日3回投与し、徐々に減量します。子宮筋層の収縮活動に対するクロニジンの作用により、このカテゴリーの患者における早期妊娠中絶の件数を減らすことができます。
5. 患者の血圧の急激な低下を防ぎながら、中枢血行動態パラメータの管理下でクロニジンによる降圧療法を行うことをお勧めします。

臨床徴候に加えて、ノルエピネフリン、コルチゾール、ベータエンドルフィンのレベルなどの基準を使用して、晩期中毒症の治療と予防の有効性を評価することが推奨されます。

妊娠中のクロニジンの副作用

この薬剤は、唾液分泌の抑制および中枢作用により、眠気（中枢性鎮静作用）および口渇を引き起こします。さらに、めまい、便秘、耳下腺の圧痛、胃腸機能障害、アレルギー反応、そして幻覚が認められる場合もあります。起立性調節障害もしばしば認められます。クロニジンはヒトにおいてインスリン誘発性低血糖を増強します。中毒量では、顕著な徐脈、縮瞳、低血圧を引き起こします。

クロニジンはβ遮断薬と併用すると、重度の眠気を引き起こします。突然服用を中止すると、易刺激性や危険な、しばしば致命的な血圧上昇を引き起こします。離脱症候群は、クロニジン単独、またはα遮断薬およびβ遮断薬との併用で治療します。クロニジン投与を中止する必要がある場合は、徐々に中止する必要があります。手術が予定されている場合は、他の薬剤への切り替えが推奨されます。クロニジンは体内にナトリウムを持続的に貯留させるため、利尿薬を併用せずに使用すると、降圧薬としての耐性が急速に形成されます。

妊娠後期中毒症（LTP）の治療にクロニジンを使用すると、II～III度腎症を呈する妊婦の血漿中において、ノルエピネフリン濃度の低下、コルチゾール濃度の増加、β-エンドルフィン濃度の低下が生じることが確認されています。また、高血圧型の妊娠後期中毒症を呈する妊婦においては、カテコールアミン濃度とβ-エンドルフィン濃度の間には正の相関関係が認められます。

高血圧を背景に重度の腎症を発症した妊婦では、主に低運動性の血液循環が形成され、平均動脈圧、全末梢血管抵抗の顕著な増加、心臓および脳卒中指数の低下、および積分浸透圧係数の増加を特徴とします。

高血圧症候群の併用療法は、αアドレナリン作動薬クロニジンとカルシウム拮抗薬フィノプチンの併用により、中枢神経系および自律神経系の正常化を目指します。フィノプチンは細動脈平滑筋を弛緩させ、微小循環を改善し、全末梢血管抵抗、積分張力係数、および平均血圧を低下させます。高リスク群の女性において、クロニジンとフィノプチンの併用による妊娠後期中毒症の予防は、この妊娠合併症の発生率を低下させます。

晩期中毒症を合併した妊娠中の女性におけるカテコールアミン、コルチゾール、およびβ-エンドルフィンのレベルの変化は相互に依存しており、この疾患における身体の不適応のプロセスを反映しています。治療中のホルモン、メディエーター、および神経ペプチドのレベルの好転は、晩期中毒症の合理的な治療において生理学的パラメータの回復を決定する、身体の生物学的システムの潜在的な資源であるこれらの適応制御メカニズムの重要性を示しています。

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