抗リン脂質症候群の妊娠管理

自己免疫病理にとって最も重要な期間である妊娠初期の間は、2週間ごとに止血をモニタリングします。受胎周期の排卵後2日目から、患者はプレドニゾロンまたはメチプレアルファ1 t（5 mg）を投与されます。妊婦用ビタミンまたは代謝複合体、葉酸を投与し、必要に応じて抗血小板薬および/または抗凝固薬を追加します。抗血小板薬の中で、妊娠初期には、クランチルNを25 mgの用量で1日3回使用することが好ましいです。凝固亢進またはRKMFの兆候が現れた場合は、止血パラメータが正常化するまで、ヘパリンを治療に追加します。皮下に5,000 IUを3回、またはLMWH（フラキシパリン）を0.3 mlを1日1回皮下、またはフラグミンを0.2 ml（2,500 IU）を2回皮下投与します。

抗凝固薬および抗血小板療法の代替として、レオポリグルシン400.0とヘパリン10,000単位を1日おきに2～3回点滴静注する方法があります。この治療法は、グルココルチコイドとヘパリンの併用療法の長期使用を避けるため、ほぼ妊娠期間全体にわたって使用できます。

このカテゴリーの患者の治療における私たち自身の豊富な経験と良好な臨床結果に基づいて、妊娠中の抗リン脂質抗体症候群の治療に関するいくつかの議論のある問題について検討する必要がある。

未分画ヘパリン単独療法、あるいはアスピリンとの併用療法では、期待されるような治療効果は得られません。ヘパリンよりも低分子ヘパリン（フラキシパリン、フラグミン）単独療法の方が望ましいとされています。Shehota H. et al. (2001) によると、抗リン脂質抗体症候群の主な治療法がアスピリンと低分子ヘパリンである場合、妊娠中毒症の発生率は18%、子宮内発育遅延は31%、早産は43%、周産期死亡率は7%です。

研究データによると、抗凝固療法レジメンの違いによって胎児合併症の発生頻度は異なります。例えば、ワルファリンをヘパリン併用またはヘパリン非併用で使用した場合は、流産率は33.6%、胎児異常率は6.4%でした。一方、妊娠6週目からヘパリンを全期間投与した場合、発育異常は認められず、流産率は26.5%でした。

抗リン脂質症候群の妊婦の治療における免疫グロブリンの使用についても議論の余地があります。抗リン脂質症候群の患者は皆、慢性ウイルス感染症を患っています。妊娠経過の特殊性により、グルココルチコイドを少量でも使用すると、ウイルス感染症が再活性化する可能性があります。そのため、妊娠中は、免疫グロブリンを1日おきに25 ml（1.25 g）ずつ静脈内投与する3コースの予防療法と、同時にビフェロン坐剤を処方することが推奨されます。少量の免疫グロブリンは、体内での免疫グロブリン産生を抑制するのではなく、体の防御機能を刺激します。

免疫グロブリンの再投与は、妊娠24週目と出産前に行われます。これは、ウイルス感染の活性化を防ぐための免疫グロブリンの導入という、問題の一側面です。

2 つ目の側面として、自己抗体の生成を抑制するために大量の免疫グロブリンを使用するという方法もあります。

免疫グロブリンの大量投与は自己抗体の産生を抑制するという証拠があり、この方法はグルココルチコイド療法の代わりに使用できます。免疫グロブリンの使用の有効性に関する研究は数多くあります。したがって、研究データによると、少量のアスピリン、ヘパリンを使用し、妊娠36週までの各月の2日間、体重1kgあたり1gの免疫グロブリンの静脈内投与を組み合わせると、非常に良好な結果が得られ、すべての患者が妊娠を正常に完了しました。免疫グロブリンの導入は妊娠12週より前に開始され、これらのグループには、以前の妊娠で免疫グロブリンを使用せずに同じ治療を受け、胎児に不利な結果に終わった患者が含まれていました。ただし、免疫グロブリン療法に反対する人は多く、その主な規定は次のとおりです。

• 免疫グロブリンは非常に高価な薬であり、大量に使用する必要があり、治療費は 7,000 〜 14,000 米ドルの範囲です。
• 免疫グロブリンが適切に調製されない場合、一部のウイルスが伝染する可能性があります。
• 免疫グロブリンの投与により頭痛、吐き気、低血圧などの合併症が起こることがあります。
• 免疫グロブリンの使用は、ヘパリンおよびアスピリンによる治療の結果を大幅に改善しません。

反対意見があるにもかかわらず、免疫グロブリン療法への関心は非常に高いです。この薬剤は患者にとって非常に高額であること、そしてアナフィラキシー合併症の可能性があるため国産免疫グロブリンを大量に使用できないことが、この非常に効果的な治療法の使用を制限しています。免疫グロブリンを投与すると、アレルギー反応、頭痛、そしてしばしば急性呼吸器疾患の軽度の症状といった合併症が起こる可能性があります。これらの合併症を防ぐには、IgG、IgM、IgAクラスの血中免疫グロブリンの総量を分析する必要があります。IgA値が低い場合、アナフィラキシー反応の可能性があるため、免疫グロブリンを投与することは危険です。免疫グロブリン投与の前後に抗ヒスタミン薬の投与を推奨し、十分な水分、お茶、コーヒー、ジュース、そして急性呼吸器感染症に対する解熱剤を処方することができます。原則として、すべての合併症は1～2日で消失します。抗リン脂質抗体症候群の患者の妊娠管理において不可欠なのは、胎盤機能不全の予防です。

抗リン脂質症候群における胎児胎盤系の状態

抗リン脂質抗体の病因作用は、胎盤血管の血栓症、胎盤梗塞の形成、および血液微小循環の障害と関連しています。これらの障害の結果、胎盤機能不全が発生します。超音波検査によると、胎児低発育の兆候が現れた場合に胎盤機能不全と診断されます。しかし、胎盤を注意深く検査することで、梗塞、嚢胞、菲薄化、胎盤の縮小、胎盤炎、および胎盤の正常な機能の侵害を示すその他の変化の存在を特定できます。心電図陣痛図データは、抗リン脂質症候群の患者の胎児の状態を評価する上でも有益です。妊婦の70％では、治療にもかかわらず、何らかの程度の慢性胎児低酸素症が検出されます。ただし、CTGデータは妊娠34週以降にのみ有益です。胎児胎盤血流の超音波ドップラー検査は、胎児の状態を評価する上で優れた予後予測価値を有します。胎児胎盤系の様々な部位における超音波ドップラー検査は、胎児の状態を評価するための有用な診断法であり、治療効果の基準となるだけでなく、分娩の時期や方法を決定する指標の一つにもなります。検査は妊娠16～20週から、分娩の3～4週間前から実施します。血流指標が悪化した場合は、治療効果を評価するために毎週ドップラー検査を実施します。

流産時の臍帯動脈血流動態に関するドップラー血流測定研究は、妊娠週数に関わらず血流が「ゼロ」または「陰性」の場合、胎児の状態を評価する上で極めて不利な兆候であり、治療の効果が現れないことを示しており、これは文献データと一致しています。このような場合、妊娠週数が許せば緊急分娩が必要となります。血流指標と妊娠週数（「早産」および「遅産」の両方）の乖離もまた、血流を正常化し、胎盤機能を改善し、慢性胎児低酸素症に対処するためのより集中的な治療を必要とする不利な兆候です。「早産」は8週間以上の差がある場合に有意とみなされます。

したがって、妊娠経過中に実施される胎児胎盤血流のドップラー超音波検査により、治療の有効性を評価し、出産のタイミングをより正確に決定することができます。

抗リン脂質症候群患者における胎盤機能不全の予防と治療は、妊娠初期から実施する必要があります。予防策としては、抗血小板療法、および必要に応じて抗凝固療法に加え、代謝療法を妊娠期間中定期的に実施し、2週間の休薬期間を設けることが挙げられます。

抗リン脂質抗体症候群の患者における胎盤機能不全の治療には、アクトベジン5mlを生理食塩水250mlに溶解した溶液（1日おきに5滴ずつ）を静脈内投与し、インステノン2.0mlを生理食塩水200mlに溶解した溶液（同じく5滴ずつ）を交互に投与するなどの薬剤の使用が推奨されます。エッセンシャルフォルテは点滴またはジェット噴射でゆっくりと静脈内投与するか、カプセル剤で投与し、トロキセバシンは静脈内またはカプセル剤で投与することが推奨されます。

胎盤機能不全の治療は、治療の効果を評価し、最適な分娩時期を選択し、医原性の合併症を回避するために、胎児胎盤血流のドップラー超音波検査、止血造影検査の制御下で実施する必要があります。

胎盤機能不全や薬物療法による効果がない場合には、血漿交換療法を行うことをお勧めします。

妊娠前および妊娠中のこの管理戦略と治療により、抗リン脂質症候群による習慣性流産の女性の 95 ～ 96.7% が深刻な合併症なく妊娠を完了することができます。

したがって、異なる効果を持つ複数の薬剤を最小限かつ有効な用量で組み合わせることで、医原性の合併症が少なくなり、より良い効果が得られます。

近年、抗リン脂質症候群の患者の治療において、エイコサペンタエン酸（EPA）とデコサヘキサエン酸（DHA）を1:1.5の比率で5.1g相当の用量で魚油カプセルを使用したという報告があります。EPAとDHAは海洋プランクトン由来の不飽和脂肪酸です。これらは、アラキドン酸の前駆体であるミノレ酸のα鎖の飽和および伸長を競合的に抑制します。これらの酸は、トロンボキサンAの形成と血小板凝集を阻害する能力があるため、抗血栓作用を有します。

使用経験が少ないため、この治療法の予防的意義を評価することはできません。

抗リン脂質抗体症候群の患者を治療する際には、生存しているだけでなく健康な子供を得ることが極めて重要です。なぜなら、治療を行わない場合、妊娠の約90%以上が死亡し、生存して生まれるのはわずか10%だからです。したがって、抗リン脂質抗体症候群の母親から生まれた子供の新生児期の経過を評価することは重要な側面です。抗リン脂質抗体症候群の母親の場合、最新の治療および診断技術を使用することで、子供の90.8%が満期出産し、重要な臓器や器官系の機能に重大な障害はありません。新生児期初期に検出された逸脱は、子宮内発達期間の特殊性によって引き起こされる適応メカニズムへの負担として評価され、これらの子供を適応不全の高リスクカテゴリーに分類することができます。出生時の低コルチゾール血症（46%）および甲状腺機能不全（24%）という形で現れる内分泌状態の特徴は、通常、一時的なものであり、ホルモン補充療法を必要とせず、生後1ヶ月以内に消失します。Tリンパ球（CD3+）、Tヘルパー（CD4+）、Bリンパ球（CD19+）の血中濃度の増加、接着分子（CD11p+）を発現する細胞の割合の増加、インターフェロン産生細胞の活性低下を伴う血清インターフェロン濃度の上昇などの免疫状態の変化は、本質的に代償的かつ適応的であり、新生児期の適応初期における免疫系の緊張状態を示しており、これは感染症および炎症性病態を発症する傾向と一致しています。

抗リン脂質症候群の母親から生まれた新生児では、早期新生児適応期の複雑な経過において下垂体-甲状腺-副腎系を評価するための対照試験を実施し、適切な時期に適切な治療を行うことが望ましい。新生児期に検出された免疫状態の変化に基づき、感染症および炎症性疾患の早期予防のため、これらの小児の診療観察を推奨する。

出産後の血栓塞栓症の予防

抗リン脂質抗体症候群の妊婦にとって、産褥期は健康にとって最も危険な時期です。なぜなら、血栓塞栓症の合併症は妊娠中よりも多くみられるからです。当院では、産褥期における血栓性合併症の症例をすべて経験しています。

血栓塞栓症の合併症を予防するため、プレドニゾロン5～10mgを2週間継続して服用する必要があります。出産後3～5日目に止血機能の評価を行います。重度の凝固亢進が認められる場合は、ヘパリン療法（フラキシパリン、フラグミンが推奨）を1日1万単位または2万単位、10～12日間皮下投与し、アスピリン100mgを1ヶ月間処方することが推奨されます。

母親には、血液凝固能を高める食品を制限した食事療法と、6 か月に 1 回の血液凝固検査を勧める必要があります。

関節痛、発熱、タンパク尿などの自己免疫疾患の症状が現れた場合は、自己免疫疾患の顕在化の前に、潜在性の自己免疫疾患が現れることが多いため、リウマチ専門医による診察を受けることをお勧めします。

「破滅的な」抗リン脂質症候群

現在、通常の抗リン脂質症候群と二次性抗リン脂質症候群に加え、抗リン脂質症候群の臨床的変異と血清学的変異が区別されています (Asherman RA、1997)。

• 「破滅的な」抗リン脂質症候群。
• その他の細小血管症症候群：
  • 血栓性血小板減少性紫斑病;
  • 溶血性尿毒症症候群;
  • HELLP症候群（溶血、肝酵素の上昇、血小板減少症）
• 低トロンビン血症症候群;
• 播種性血管内凝固症候群;
• 血管炎を併発した抗リン脂質症候群。

「破滅的」抗リン脂質症候群は、1992 年に Asherman RA が提唱した用語で、以前は「壊滅的非炎症性血管症」（Ingram S. et al.、1987）として知られていましたが、短期間でさまざまな臓器に血栓が再発し、多臓器不全を発症することを特徴とするものです。

この症候群とDICの発症が併発すると、予後は悪化します。「破局的」抗リン脂質症候群の発生は、抗リン脂質症候群自体よりも複雑です。臨床的に発現する炎症反応の「爆発」と多臓器不全の発症に関与する様々な細胞メディエーター（サイトカイン）が、その発症に関与していると考えられています。