閉ループ薬物送達システムが化学療法を改善する可能性

がん患者が化学療法を受ける場合、ほとんどの薬剤の投与量は患者の体表面積に基づいて計算されます。この指標は、患者の身長と体重を代入した方程式を使用して推定されます。この方程式は、わずか 9 人の患者のデータに基づいて 1916 年に策定されました。

この単純な投与量決定方法では、他の要因が考慮されず、患者に処方される薬剤が多すぎたり少なすぎたりする可能性があります。その結果、一部の患者は、化学療法による過剰な毒性や効果の欠如を経験する可能性があります。

化学療法の投与量の精度を向上させるために、MIT のエンジニアは、患者ごとに投与量をカスタマイズできる代替アプローチを開発しました。このシステムは患者の体内の薬剤の量を測定し、このデータをコントローラーに入力して、それに応じて注入速度を調整することができます。

このアプローチは、体組成、遺伝的素因、化学療法による臓器毒性、他の薬剤や食品との相互作用、化学療法薬を分解する酵素の概日リズムの変動によって引き起こされる薬剤の薬物動態の違いを補うのに役立つ可能性があると研究者は述べています。 p>

「薬剤の代謝方法の理解の進歩を認識し、エンジニアリングツールを適用して個人に合わせた投与を簡素化することで、多くの薬剤の安全性と有効性を変革できると考えています」と、MITの機械工学助教授で同病院の消化器科医であるジョバンニ・トラヴェルソ氏は述べています。ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のルイス・デリダー教授は、この研究の主任著者です。

MIT 大学院生のルイス・デリダー氏は、Med に掲載された論文の主著者です。

継続的なモニタリング

この研究では、研究者らは、5-フルオロウラシル と呼ばれる薬剤に焦点を当てました。この薬剤は、大腸がん やその他のがんの治療に使用されます。この薬剤は通常、46 時間にわたって投与され、投与量は患者の身長と体重に基づく式を使用して決定されます。この式から、体表面積の推定値が得られます。

ただし、このアプローチでは、体内での薬剤の分布に影響を与える可能性のある体組成の違いや、薬剤の代謝に影響を与える遺伝的変異が考慮されていません。これらの違いは、薬剤が多すぎると有害な副作用につながる可能性があります。薬が十分でなければ、期待通りに腫瘍を殺せない可能性があります。

「体表面積が同じ人でも、身長や体重、筋肉量や遺伝子が大きく異なる可能性がありますが、この式に身長と体重を入れて体表面積が同じであれば、投与量は同じです」と、ハーバード大学-MIT 健康科学技術プログラムの医療工学および医療物理学プログラムの博士候補である DeRidder 氏は言います。

血液中の薬の量をいつでも変えることができるもう 1 つの要因は、5-フルオロウラシルを分解するジヒドロピリミジン脱水素酵素 (DPD) と呼ばれる酵素の概日リズム変動です。体内の他の多くの酵素と同様に、DPD の発現は概日リズムによって制御されています。したがって、5-FU DPD の分解は一定ではなく、時間帯によって異なります。これらの概日リズムにより、患者の血液中の 5-フルオロウラシルの量は、点滴中に 10 倍も変動する可能性があります。

「体表面積を使用して化学療法の投与量を計算すると、2 人の患者で 5-フルオロウラシルの毒性がまったく異なる場合があることがわかります。ある患者は、最小限の毒性で治療サイクルを終えた後、ひどい毒性のサイクルを終えることがあります。この患者は、サイクルごとに化学療法の代謝方法に変化がありました。私たちの時代遅れの投与方法ではこれらの変化を捉えることができず、その結果患者が苦しんでいます」と、ダナファーバー癌研究所の臨床腫瘍医で論文の著者であるダグラス ルビンソン氏は述べています。

化学療法の薬物動態の変動を補う方法の 1 つは、治療薬物モニタリングと呼ばれる戦略です。この戦略では、患者が 1 回の治療サイクルの終了時に血液サンプルを提供します。このサンプルの薬物濃度が分析された後、必要に応じて次のサイクルの開始時に投与量を調整できます (通常、5-フルオロウラシルの場合は 2 週間後)。

このアプローチは患者の転帰を改善することが示されていますが、5-フルオロウラシルなどの化学療法では広く使用されていません。

MIT の研究者は、同様のタイプのモニタリングを開発したいと考えていましたが、自動化された方法でリアルタイムで薬物投与量をパーソナライズし、患者の転帰を改善することを目指していました。

彼らの閉ループ システムでは、薬物濃度を継続的に監視し、この情報を使用して化学療法薬の注入速度を自動的に調整し、投与量を目標範囲内に維持します。

この閉ループ システムにより、薬物代謝酵素のレベルの変化の概日リズムや、前回の治療以降の患者の薬物動態の変化 (例:化学療法による臓器毒性。

化学療法の投与をより正確にするために、MIT のエンジニアは、数時間にわたる点滴中に患者の体内の薬剤の量を継続的に測定する方法を開発しました。これにより、体組成、遺伝、薬剤の毒性、概日リズムの変動によって生じる差異を補正できます。出典: 研究者提供。

研究者が開発した CLAUDIA (Closed-Loop AUtomated Drug Infusion regulAtor) と呼ばれる新しいシステムは、各ステップで市販の機器を使用します。血液サンプルは 5 分ごとに採取され、すぐに分析用に準備されます。血液中の 5-フルオロウラシルの濃度が測定され、目標範囲と比較されます。

目標濃度と測定濃度の差は制御アルゴリズムに入力され、必要に応じて注入速度が調整され、薬剤が有効で毒性のない濃度範囲内に投与量を維持します。

「私たちは、薬剤濃度を継続的に測定し、それに応じて注入速度を調整して薬剤濃度を治療ウィンドウ内に維持できるシステムを開発しました」と DeRidder 氏は言います。

迅速な調整

動物実験では、研究者は CLAUDIA を使用することで、体内を循環する薬剤の量を約 45 パーセントの時間で目標範囲内に維持できることを発見しました。

CLAUDIA を使用せずに化学療法を受けた動物の薬剤レベルが目標範囲内に留まったのは、平均でわずか 13 パーセントの時間でした。この研究では、研究者らは薬物濃度の有効性をテストしていませんが、目標範囲内で濃度を維持することで、より良い結果が得られ、毒性も少なくなると考えられています。

CLAUDIA は、DPD 酵素を阻害する薬物を投与した場合でも、5-フルオロウラシルの投与量を目標範囲内に維持することができました。この阻害剤を投与された動物では、継続的なモニタリングと調整を行わずに、5-フルオロウラシル濃度が最大 8 倍に増加しました。

このデモンストレーションでは、研究者らは既製の機器を使用してプロセスの各ステップを手動で実行しましたが、現在は各ステップを自動化して、人間の介入なしにモニタリングと投与量の調整を行えるようにする予定です。

薬物濃度を測定するために、研究者らは高性能液体クロマトグラフィー質量分析法 (HPLC-MS) を使用しました。この手法は、事実上あらゆる種類の薬物を検出するために適応できます。

「適切な薬物動態特性を持ち、HPLC-MS で検出可能なあらゆる薬物に CLAUDIA を使用でき、さまざまな薬物の個別投与が可能になる未来を思い描いています」と DeRidder 氏は言います。