ARID1A 遺伝子変異により腫瘍が免疫療法に敏感になる
最後に見直したもの： 14.06.2024
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近年、免疫療法はがん治療に革命をもたらしました。免疫療法は、腫瘍を直接標的とするのではなく、患者の免疫系に腫瘍をより効果的に攻撃するように指示します。これは、治療が難しい一部のがんに特に効果的です。しかし、現在の免疫療法に反応するがん患者は全体の半分未満であり、どの患者が治療から最も恩恵を受ける可能性が高いかを予測できるバイオマーカーを特定することが急務となっています。
最近、科学者たちは、腫瘍に ARID1A 遺伝子変異がある患者は、効果的な 免疫療法 の一種である免疫チェックポイント阻害に好反応を示す可能性が高いことに気づきました。がんと闘う免疫細胞を活性化したままにします。
ARID1A 遺伝子変異は、子宮内膜がん、卵巣がん、大腸がん、胃がん、肝臓がん、膵臓がんなど、多くのがんに見られるため、ソーク研究所の研究者は、それが治療感受性にどのように影響するか、また臨床医がこの情報をどのように使用して各患者のがん治療を個別化できるかを考えました。
ジャーナル Cell に掲載された新しい研究によると、ARID1A 変異は、免疫反応を通じてがんと闘う免疫細胞を腫瘍に呼び寄せることで、腫瘍を免疫療法に敏感にすることが示されています。抗ウイルス薬に似ています。
研究者らは、この変異と抗ウイルス免疫反応をバイオマーカーとして使用して、免疫チェックポイント阻害などの特定の免疫療法の患者をより適切に選択できる可能性があると示唆しています。これらの結果は、ARID1A とその関連タンパク質を標的とし、他の腫瘍の免疫療法に対する感受性を高める薬剤の開発も促進します。
「これは、患者のがん治療の結果を大きく変える可能性があります」と、この研究の主任著者であるダイアナ・ハーグリーブス准教授は述べています。「ARID1A 変異を持つ患者はすでに免疫反応を起こしているため、私たちがすべきことは、免疫チェックポイント阻害薬でその反応を高め、腫瘍を内側から破壊できるようにすることです。」
ARID1A 変異を持つ人は免疫チェックポイント阻害薬によく反応することが知られていましたが、この 2 つの正確な関係は不明でした。このプロセスのメカニズムを明らかにするために、ソーク研究所の科学者は、ARID1A 変異と機能的 ARID1A を持つ黒色腫と大腸がんのマウスモデルを使用しました。
出典: Cell (2024)。 DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
研究チームは、ARID1A 変異を持つすべてのモデルで強力な免疫反応を観察しましたが、ARID1A が機能しているモデルでは観察されませんでした。これは、ARID1A 変異が実際にこの反応を引き起こしているという考えを裏付けています。しかし、分子レベルではどのように機能するのでしょうか?
「ARID1A は核内で DNA の正しい構成を維持することで重要な役割を果たしていることが分かりました」と、この研究の第一著者であり、ハーグリーブス研究室の大学院生であるマシュー・マクスウェルは述べています。「機能的な ARID1A がなければ、遊離 DNA が切り取られて細胞質に放出され、望ましい抗ウイルス免疫反応が活性化されます。これは免疫チェックポイント阻害によって強化できます。」
ARID1A 遺伝子は、DNA の形状を調節し、ゲノムの安定性を維持するのに役立つタンパク質をコードします。 ARID1A が変異すると、がん細胞内でルーブ ゴールドバーグ マシンに似た一連のイベントがトリガーされます。
まず、機能的な ARID1A が欠如すると、細胞質に DNA が放出されます。次に、細胞質 DNA は、細胞がウイルス感染から身を守るために細胞質内の DNA を異物としてマークするように適応しているため、抗ウイルス警報システムである cGAS-STING 経路を活性化します。最終的に、cGAS-STING 経路は免疫系を動員して腫瘍に T 細胞を動員し、それらを特殊ながんキラー T 細胞に活性化します。
各ステップでは、前のステップに依存して、この一連のイベント (ARID1A 変異、DNA の逃避、cGAS-STING 警報、T 細胞の動員) により、腫瘍内のがんと戦う T 細胞の数が増加します。次に、免疫チェックポイント阻害を使用して、これらの T 細胞が活性化されたままになるようにし、がんを撃退する能力を高めることができます。
「私たちの研究結果は、ARID1A 変異が抗腫瘍免疫反応に寄与する可能性がある新しい分子メカニズムを示しています」とハーグリーブス氏は言います。「これらの結果で最も興味深いのは、そのトランスレーショナルな可能性です。ARID1A 変異を使用して、免疫チェックポイント阻害の対象となる患者を選択できます。また、ARID1A またはそのタンパク質複合体を阻害する薬剤を使用して、他の患者の免疫療法をさらに強化できるメカニズムが現在確認されています。」
免疫チェックポイント阻害が ARID1A 変異のある癌に対してより効果的であるメカニズムを説明することで、研究者らは、臨床医が ARID1A 変異のある患者に対してこの免疫療法を優先する根拠を示しています。これらの結果は、がん治療の個別化における重要な一歩であり、ARID1Aとそのタンパク質複合体を阻害することを目的とした新しい治療法の開発を刺激します。
将来、ソーク研究所チームは、彼らの発見がARID1A変異に関連するさまざまな種類のがん患者の転帰を改善することを期待しており、カリフォルニア大学サンディエゴ校と協力してこの臨床応用を探求する予定です。