腫瘍増殖における免疫系リズムの重要性

ジュネーブ大学とミュンヘン・ルートヴィヒ・マクシミリアン大学の科学者らは、一日を通して腫瘍の免疫システムがどのように変化するかを研究することで、それが患者の診断と治療にどのような影響を与えるかを実証した。

現在利用可能な最も有望な抗腫瘍治療は、がんと闘う患者の免疫システムを強化することを目的とした免疫療法です。しかし、これらの治療法は高い有効性を示す症例がある一方で、期待外れに終わることもあります。このばらつきはどのように説明できるのでしょうか？

ジュネーブ大学（UNIGE）とミュンヘン・ルートヴィヒ・マクシミリアン大学（LMU）のチームは、以前の研究で、免疫システムのリズムが腫瘍の成長に重要であることを明らかにしました。同じ研究者たちは今回、腫瘍の免疫プロファイルが生検が行われる時間帯によって大きく変化することを明らかにしました。

これらの一時的な変化は、誤診や不適切な治療につながる可能性があります。さらに、これまで見過ごされてきた治療標的が、この疾患との闘いの鍵となる可能性があります。Cell誌に掲載されたこの研究結果は、臨床ケアと創薬に大きな影響を及ぼす可能性があります。

2022年、ミュンヘン大学医学部病理学・免疫学科および炎症研究センターのクリストフ・シャイアーマン教授率いる研究チームは、予想外の現象を観察しました。腫瘍の増殖と重症度は免疫細胞の概日リズムと関連していたのです。「しかし、これらの結果を臨床の場で活用するには、現実に近いモデルで詳細を理解する必要がありました」とシャイアーマン教授は述べています。

この研究を行うために、研究者らはマウス群にメラノーマ細胞を注入し、2週間後に異なる時間帯に腫瘍を採取しました。時間帯、つまり動物の免疫活性化に応じて、免疫細胞の数、種類、特徴が大きく変化しました。これは臨床現場において重要な示唆をもたらす可能性があります。

出典：Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

「病院では、患者は腫瘍とその免疫特性を特定するために生検を受けます」とシャイアーマン氏は説明します。「この評価に基づいて治療、特に免疫療法が決定されます。生検のタイミングによって、同じ腫瘍であっても、浸潤した免疫細胞の数が非常に多い場合（腫瘍は「ホット」と分類されます）、または非常に少ない場合（「コールド」と分類されます）があります。生検のタイミングを誤ると、誤診につながる可能性があります。」

免疫療法のタイミングについて

臨床の現実にできるだけ近づけるため、科学者らはマウスのグループに、承認され広く使用されている2つの治療法、すなわちCAR-T細胞（腫瘍特異的タンパク質を認識し標的とするように特別に設計されている）と免疫チェックポイント阻害剤（腫瘍に対する免疫系の活性化を高めるために免疫系の自然なブレーキを抑制）を適用した。

「これらの治療は、投与時期を間違えると効果がありません。適切な時期に投与すれば、腫瘍量を大幅に減らすことができます」とシャイアーマン氏は説明する。「腫瘍内に存在する免疫細胞の数も要因の一つですが、それらの特性や挙動も重要です。」

実際、これらの治療法を構成する分子要素の調節に応じて、その適用タイミングが極めて重要になります。適切なタイミングで投与すれば、破壊すべき細胞が即座に認識されます。不適切なタイミングで投与すると、標的分子の発現レベルが低下し、薬剤の効果が得られなくなります。

スケジュールと治療方法の適応

これらのマウス研究は、免疫療法後の患者生存率の解析によって裏付けられています。ヒトにおいて免疫活性がピークとなる朝の治療は、良好な生存率と系統的に関連しています。スクリーニングと治療のタイミングを変えることによる患者への影響を評価する研究が計画されています。その他のプロジェクトでは、これまで十分に評価されていなかった潜在的な薬剤標的を探索します。

さらに、免疫リズムに関するこれらの発見は、さらに広範な意味合いを持っています。一方では、個別化医療の観点から、患者の時間的プロファイルに治療アプローチを適応させること（10～20%の人々は、一般集団と一致しない生物学的リズムを持っています）、そして他方では、自己免疫疾患などの他の病状の文脈においてです。