化学療法中、正常細胞ががん細胞の生存を助ける

がん細胞は最初から化学療法に抵抗することがあります。これは、がん細胞が腫瘍を囲む健康な細胞のタンパク質からこの「贈り物」を受け取るためです。

現代医学では、がんは腫瘍を標的として治療されます。がん細胞内の特定の変異を探し出し、薬剤を特定のがん変異タンパク質に標的とします。このタイプの化学療法は、全身に毒物を大量に投与し、腫瘍だけでなく健康な組織にも影響を及ぼす従来の化学療法よりもはるかに優れています。

同時に、実験室環境におけるこうした治療法の有効性は、臨床結果とは比較になりません。試験管内のがん細胞は、その細胞のために特別に作られた薬剤によって一斉に死滅しますが、患者においては、これらすべての効果は部分的かつ（あるいは）一時的なものにすぎません。例えば、メラノーマがこれに該当します。メラノーマ細胞に特異的な変異を持つこのタイプの腫瘍を治療するために、RAFタンパク質の阻害剤が開発されました。一部の患者では治療への反応が顕著で、悪性細胞がほぼ完全に消失した症例もあれば、腫瘍がわずかに縮小しただけで驚くべき耐性を示した症例もありました。ここで明確にしておきたいのは、これは後天的な特性ではないということです。治療後にがん細胞に現れる薬剤耐性は、腫瘍学におけるもう一つの、しかしより馴染みのある問題です。この場合、まるでがん細胞が、薬剤による標的治療の結果として、死から守ってくれる何かを持っているかのようです。

この謎は、Genetech社とブロード研究所（米国）の2つの研究グループによって解明されました。Genetech社の専門家チームは、乳がんから肺がん、皮膚がんまで、様々ながん細胞41株を対象に、一次薬剤耐性について試験を行いました。Nature誌に掲載された論文によると、細胞は腫瘍間質、つまり腫瘍を取り囲み、腫瘍を支える正常細胞から採取したタンパク質カクテルの存在下でのみ薬剤耐性を示したとのことです。

2つ目の研究グループは、複数の種類の癌細胞を培養し、そこに再び正常細胞を加えました。培養された癌細胞は薬剤によって死滅しましたが、正常細胞を加えると、腫瘍は半数以上の症例で生存しました。つまり、癌の伝説的な不死性は、少なくとも部分的には健康な組織によってもたらされていることが判明したのです。同じジャーナルに掲載された論文の中で、ブロード研究所の研究者たちは、正常細胞から分泌され、癌細胞が「化学攻撃」から生き延びるのを助けるタンパク質を特定したと報告しています。約500種類の分泌タンパク質が分析され、最終的に「最後の手段」として選ばれたのがHGF、つまり肝細胞増殖因子でした。HGFは癌細胞の受容体の一つに結合し、その結果、メラノーマ細胞は変異RAFタンパク質を標的とする薬剤に対して耐性を持つようになります。この受容体の過剰活性が腫瘍の増殖に関連していることは、以前にも確認されていました。

これらの結果は臨床実験で確認されました。HGFレベルが高い患者では、標的抗腫瘍療法は期待される効果を示さなかったのに対し、HGFレベルが低い患者では、薬剤は腫瘍を劇的に縮小させました。つまり、本格的な治療には、がん細胞の生存に重要ながんタンパク質自体だけでなく、がん細胞が健常細胞から助けを受ける受容体も標的とする必要があるのです。

この発見は基礎的かつ実用的に極めて大きな意義を持つものの、日常の臨床診療に応用するのは非常に困難です。HGFヘルプタンパク質は、研究者らが研究対象としたメラノーマにおいてのみ重要な可能性があります。他のがんでは異なるタンパク質が関与している可能性があり、それぞれのがんにおいて、これらのタンパク質を特定するには多大な研究が必要です。

この点に関して、次のような疑問が生じます。化学療法は、がん細胞だけでなく健康な細胞も殺し、腫瘍から救済の希望を奪うことができるため、その優位性を取り戻すのでしょうか？

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