遺伝子と年齢から、認知の変動性に関する新たな知見が明らかに

Nature Medicine に掲載された最近の研究では、特定の遺伝子と年齢が認知能力に与える影響が調べられています。研究者らは、将来の疫学研究や介入研究のために、認知的および遺伝子型的に層別化されたコホートを作成するための研究結果の潜在的な有用性について議論しています。

現在の推定では、新しい治療法が開発されているにもかかわらず、2050 年までに最大 1 億 4,000 万人が認知症を発症する可能性があります。

神経変性疾患の治療に承認されている多くの新薬は、最初は進行した不可逆的な疾患の患者を対象に試験されており、その結果、これらの治療法の有効性が限られることがよくあります。したがって、神経変性の前臨床段階および初期段階に関する現在の理解を深めることは、さらなる神経変性を防ぎ、患者の生活の質を回復するための新しい治療法の有効性を評価するのに役立つ可能性があります。

これが、認知症の発症とおそらくは薬物療法の効果を理解するために長期間にわたって追跡できる人々を含む現在の研究の動機となりました。

すべての研究参加者は、もともと実験医学と臨床試験のためのボランティア データベースとして設立されたイギリスの国立医療研究機構 (NIHR) からの参加者でした。

すべての研究参加者の遺伝子型と表現型の両方が利用可能であり、そのほとんどがベースラインで健康でした。この目的のため、NIHR バイオリソース内の 21,000 人以上の参加者からなる遺伝子と認知 (G&C) コホートが、ターゲットを絞った呼びかけの対象として特定されました。

現在の研究では、年齢、関連する遺伝子型、人口統計情報および社会経済情報による認知能力 (表現型) の変化を調べました。この研究には、さまざまな領域にわたる 11 の認知テストと、G6 および G4 と呼ばれる 2 つの新しい認知能力の尺度が含まれていました。

G4 は、短期記憶、流動性知能、結晶性知能を含む要約スコアであり、G6 は、反応時間、注意力、処理速度、実行機能を要約したスコアです。両方の測定の遺伝的背景は、人間の生涯を通じて認知状態に影響を与える新しい遺伝子座を特定するために使用されました。

研究の結果、語彙 (VY) を除いて、13 のパラメーターすべてが互いに正の相関関係にあることが示されました。語彙 (VY) は正の相関関係と負の相関関係の両方を示しました。

研究結果は、テストのスコアに影響を与える、使用されたデバイスの種類に合わせて調整されました。ただし、今後の研究では、デバイスの種類は年齢、社会経済的および教育的ステータスによって異なり、それがさまざまな表現型に寄与していることも考慮する必要があります。

VY を除くすべてのテストで、認知能力は年齢とともに低下しましたが、VY は年齢とともに増加しました。この観察結果は、60 歳以上の人の VY が減少すると報告した以前の研究と矛盾しています。

性別は認知能力の変動の 0.1～1.33% を説明し、男女ともに時間の経過とともに同様のタイプと程度の認知機能低下を経験することを示しています。 G4 と G6 は、各テストの分散の大部分を説明しました。

教育が最も少ない 2 つのグループは、教育と認知能力のプロットが直線的であり、パフォーマンスが最も悪くなりました。ほとんどすべてのテストで、貧困の存在は認知パフォーマンスと負の相関関係がありました。

約 10,000 人の参加者のデータが利用可能であったアポリポタンパク質 E (APOE) 遺伝子型は、どのテストでも表現型と相関しませんでした。アルツハイマー病多遺伝子リスク スコア (AD-PRS) アプローチは、認知パフォーマンスに有意な影響を示しませんでした。

遺伝子型と表現型の相関は、表現型の相関よりも強かったです。さらに、表現型の遺伝率は 0.06 ～ 0.28 の範囲で、以前の研究と同様でした。

G4 関連遺伝子の機能マッピングにより、高齢者の認知障害におけるミクログリア媒介免疫経路に関与する遺伝子が特定されました。G6 については、グリコーゲン代謝に関与するグリコーゲン分岐酵素 1 (GBE1) が認知能力と関連しており、全体的な認知能力に役割を果たしていることが示唆されています。

ゲノムワイド関連研究 (GWAS) では、いくつかの新しい遺伝子座が特定され、そのうちの 1 つは、APOE と比較して G4 の 185 倍の変異を説明しました。また、IQ と G4 および G6 の間には強い遺伝的相関が見られました。

流動性知能と結晶性知能の領域は、将来の教育的成功のより良い指標となる可能性があります。G4 は G6 と比較して教育的達成度と 2 倍以上の遺伝的相関を示したためです。G4 と G6 はアルツハイマー病 (AD) と強い相関を示さなかったことに留意することが重要です。これは、正常な認知と AD には異なる遺伝的要因があることを示しています。

結論本研究では、複数のツールを使用して、正常な認知の遺伝的メカニズムと神経変性のメカニズムを区別しました。これらの異なる経路を認識することは、加齢に伴う認知機能低下を予防または緩和するための分子標的を特定するために必要です。

研究参加者はすべて白人であったため、結果の一般化には限界があります。さらに、今回の研究ではすべての認知領域を評価したわけではありません。

G4 関連遺伝子の機能マッピングを行うには、今後の研究が必要です。しかし、動物の認知は加齢に伴う正常な人間の認知の変化を反映していないため、これは極めて困難な作業です。

現在、私たちはすべての参加者の認知プロファイリングを繰り返して、時間の経過に伴う認知の軌跡を特定し、より多様な民族グループを含めるように拡大し、学術研究者と産業研究者の両方にとっての潜在的な課題を充実させるためにロングリードゲノムシーケンシングを実施しています。