遺伝性炎症性疾患の原因となるタンパク質が特定されました

Dr. が率いる研究チームは、このコンセプトを、DTU の血液製剤の安全性と有効性を評価するための新しい研究プロジェクトに統合しました。ケルン大学 CECAD 老化研究エクセレンス クラスターの小田博嗣氏は、特定のタンパク質複合体がいくつかの免疫調節異常において果たす役割を発見しました。この結果は、このタンパク質複合体の遺伝的機能不全に苦しむ患者の自己炎症を軽減し、免疫システムを「回復」させることを目的とした新しい治療法の開発につながる可能性があります。

「二対立遺伝子ヒト SHARPIN の機能喪失が自己炎症と免疫不全を引き起こす」という研究は、Nature Immunology に掲載されました。

タンパク質 HOIP、HOIL-1、および SHARPIN で構成される線状ユビキチン集合複合体 (LUBAC) は、免疫恒常性の維持に重要な役割を果たすことが長い間認識されてきました。マウスでの以前の研究では、SHARPIN の喪失が深刻な結果をもたらし、皮膚細胞の過剰な死による重度の皮膚炎につながることが示されています。しかし、SHARPIN 欠損が人間の健康に及ぼす具体的な影響は、これまでのところ不明です。

研究チームは、SHARPIN 欠損を患う 2 人の人間が自己膨張と免疫不全の症状を呈しているものの、マウスに見られるような皮膚の問題は意外にも示していないことを初めて報告しました。

さらに調査したところ、これらの個人は免疫応答に重要な経路である標準的な NF-κB 応答が損なわれていることがわかりました。また、腫瘍壊死因子 (TNF) スーパーファミリーのメンバーによって引き起こされる細胞死に対する感受性が高まっていました。SHARPIN 欠損の患者の 1 人を、TNF 誘発性細胞死を特異的に阻害する抗 TNF 療法で治療したところ、細胞レベルおよび臨床症状において自己膨張が完全に解消されました。

研究により、過剰で制御されていない細胞死が、人間の遺伝性炎症性疾患において重要な役割を果たしていることが示されています。小田氏のチームは、SHARPIN 欠損症を、彼らが「先天性細胞死異常」と呼ぶことを提案している遺伝性ヒト炎症性疾患のグループの新しいメンバーとして追加しました。

免疫調節異常からの保護 この研究は、米国国立衛生研究所 (NIH) のダン・カストナー博士の研究室で開始されました。そこでの科学者たちは、小児期に発熱、関節炎、大腸炎、免疫不全の原因不明の発作を起こした 1 人の患者を観察することができました。

インフォームドコンセントを得た後、彼らは患者とその家族のエクソーム配列解析を行い、患者の SHARPIN 遺伝子に破壊的な遺伝子変異があり、それが SHARPIN タンパク質のレベルを検出できないレベルにしていることを発見しました。また、培養細胞と患者の生検の両方で、患者の細胞が死滅する傾向が高まっていることも判明しました。

ヒトのSHARPIN欠損は自己炎症と肝臓グリコーゲン症を引き起こします。出典：Nature Immunology（2024）。DOI：10.1038/s41590-024-01817-w

研究チームはまた、B 細胞死の増加により、リンパ胚中心（アデノイド内の特殊な微細構造で、免疫システムの B 細胞の成熟と抗体の産生に重要）の発達が大幅に減少したことも発見しました。これらの結果は、患者の免疫不全を説明するものであり、ヒトの免疫恒常性維持における LUBAC の重要な役割を浮き彫りにしています。

「私たちの研究は、免疫調節異常の予防における LUBAC の重要性を浮き彫りにしています。LUBAC 欠損の根底にある分子メカニズムを解明することで、免疫恒常性の回復を目的とした新しい治療戦略への道が開かれています」と、この研究の主著者である Oda 氏は述べています。

さらに、「SHARPIN 欠損の患者の 1 人は、私たちが初めて診察する前は何年も車椅子に頼っていました。足首が痛くて、歩くのも辛すぎました。遺伝子診断により、私たちは彼の病状の根底にある正しい分子経路を標的にすることができました。」

患者が抗TNF療法を受け始めてから、彼はほぼ7年間無症状です。「臨床医および科学者として、私たちの研究を通じて1人の患者の人生に良い影響を与える機会を得られたことを嬉しく思います」と小田氏は結論付けました。