薬物様阻害剤はインフルエンザの予防に有望

現在、市販されているインフルエンザ治療薬は、ウイルスがすでに感染した後にのみウイルスを標的としますが、薬がそもそも感染を防ぐことができたらどうでしょうか。現在、スクリプス研究所とアルバート・アインシュタイン医科大学の科学者たちは、インフルエンザ感染の第一段階を阻害することでまさにその効果を発揮する薬剤のような分子を開発しました。

これらの阻害剤は、インフルエンザAウイルスの表面にあるタンパク質であるヘマグルチニンを特に標的にすることで、ウイルスが体内の呼吸器細胞に侵入するのを阻止します。これらの研究結果は、ジャーナル Proceedings of the National Academy of Sciences に掲載され、インフルエンザ感染を予防できる薬の開発における重要な一歩を表しています。

「私たちは、まず感染を予防する方がよいので、インフルエンザ感染 の一番最初の段階をターゲットにしようとしていますが、これらの分子は感染後のウイルスの拡散を阻害するためにも使用できます」と、スクリプス研究所の構造生物学教授で、研究の主任著者であるイアン・ウィルソン博士は述べています。

阻害剤は、ヒトに対する抗ウイルス剤として評価される前に、さらなる最適化とテストが必要ですが、研究者らは、これらの分子が最終的に季節性インフルエンザ感染の予防と治療に役立つ可能性があると述べています。また、ワクチン とは異なり、阻害剤は毎年更新する必要がない可能性があります。

研究者らは以前、 F0045(S) は、H1N1 インフルエンザウイルスに結合して阻害する能力が限られています。

「私たちは、まず、高スループットのヘマグルチニン結合アッセイを開発しました。これにより、大量の小分子のライブラリを迅速にスクリーニングし、このプロセスによってリード化合物 F0045(S) を見つけました」と、研究の主著者で、ジェネンテック社の主席科学者であり、スクリプス研究所の元助教授でもあるデニス・ウォラン博士は述べています。

この研究では、チームは F0045(S) の化学構造を最適化して、より優れた薬物のような特性と、ウイルスに結合するより特異的な能力を持つ分子を作成することを目指しました。まず、ボランの研究室は、2 度のノーベル賞受賞者で共著者の C. バリー・シャープレス博士が開発した「SuFEx クリックケミストリー」を使用して、元の F0045(S) 構造をさまざまな方法で変更した候補の大規模なライブラリを作成しました。このライブラリをスキャンしたところ、研究者らは、F0045(S) と比較して結合能力に優れた 2 つの分子、4(R) と 6(R) を特定しました。

その後、ウィルソンの研究室は、インフルエンザのヘマグルチニンタンパク質に結合した 4(R) と 6(R) の X 線結晶構造を生成し、分子の結合部位、優れた結合能力のメカニズム、および改善の余地を特定しました。

「これらの阻害剤は、元のリード分子よりもウイルスのヘマグルチニン抗原にはるかに強く結合することを示しました」とウィルソンは言います。 「クリックケミストリーを使用して、化合物が抗原の表面にある追加のポケットを標的にすることで、インフルエンザと相互作用する能力を実際に拡張しました。」

研究者らが4(R)と6(R)を細胞培養でテストして抗ウイルス特性と安全性を確認したところ、6(R)は無毒であり、F0045(S)と比較して細胞内での抗ウイルス活性が200倍以上向上していることがわかった。

最後に、研究者らは標的アプローチを使用して6(R)をさらに最適化し、さらに優れた抗ウイルス能力を示した化合物7を開発しました。

「これは、これまでに開発された中で最も強力な小分子ヘマグルチニン阻害剤です」と、スクリプス研究所のポスドク研究員としてプロジェクトに携わり、現在はアルバート・アインシュタイン医科大学の助教授である主任研究著者の北村誠也氏は言います。

今後の研究では、チームは化合物7をさらに最適化し、動物で阻害剤をテストする予定です。インフルエンザのモデル。

「効力の点では分子の改良は難しいでしょうが、薬物動態、代謝、水溶性など、考慮して最適化する必要がある特性は他にもたくさんあります」と北村氏は言います。

この研究で開発された阻害剤はH1N1インフルエンザ株のみを対象としているため、研究者らはH3N2やH5N1など他のインフルエンザ株に対する同様の阻害剤の開発にも取り組んでいます。