インフルエンザ予防に有望な薬剤様阻害剤

現在市販されているインフルエンザ薬は、ウイルスが感染した後にのみ作用しますが、もし薬がそもそも感染を予防できたらどうなるでしょうか？ スクリプス研究所とアルバート・アインシュタイン医科大学の科学者たちは、まさにそれを実現し、インフルエンザ感染の第一段階を阻害できる、薬のような分子を開発しました。

これらの阻害剤は、A型インフルエンザウイルスの表面タンパク質であるヘマグルチニンを特異的に標的とすることで、ウイルスが体内の呼吸器細胞に侵入するのを阻止します。米国科学アカデミー紀要（Proceedings of the National Academy of Sciences）に掲載されたこの研究成果は、インフルエンザ感染を予防できる薬剤開発に向けた重要な一歩となります。

「まずは感染を防ぐのがベストなので、インフルエンザ感染の一番最初の段階をターゲットにしようとしているが、これらの分子は感染後のウイルス拡散を阻止するためにも使える可能性がある」と、スクリプス研究所の構造生物学教授で本研究の筆頭著者であるイアン・ウィルソン博士は述べている。

これらの阻害剤は、ヒトにおける抗ウイルス剤としての評価に先立ち、さらなる最適化と試験が必要ですが、研究者らは、これらの分子が最終的には季節性インフルエンザ感染症の予防と治療に役立つ可能性があると述べています。また、ワクチンとは異なり、阻害剤は毎年更新する必要はないでしょう。

研究者らは以前、H1N1インフルエンザウイルスに結合して阻害する能力が限られている小分子F0045(S)を特定した。

「まず、高スループットのヘマグルチニン結合アッセイを開発し、これにより大量の小分子のライブラリーを迅速にスクリーニングし、このプロセスによってリード化合物F0045(S)を発見することができました」と、ジェネンテックの上級主席科学者でスクリプス研究所の元准教授であり、本研究の筆頭著者であるデニス・ウォーラン博士は述べています。

本研究では、研究チームはF0045(S)の化学構造を最適化し、より優れた薬剤様特性とウイルスへのより特異的な結合能を持つ分子を創製することを目指しました。まず、Wolan研究室は、ノーベル賞を2度受賞し、共著者でもあるK・バリー・シャープレス博士が開発した「SuFExクリックケミストリー」を用いて、元のF0045(S)構造の様々なバリエーションを持つ候補分子の大規模なライブラリを作成しました。このライブラリを精査した結果、研究者らはF0045(S)と比較して優れた結合親和性を持つ2つの分子、4(R)と6(R)を特定しました。

その後、ウィルソン研究室は、インフルエンザヘマグルチニンタンパク質に結合した 4(R) および 6(R) の X 線結晶構造を作成し、分子の結合部位、優れた結合能力のメカニズム、および改善の余地を特定しました。

「これらの阻害剤は、元のリード分子よりもウイルスのヘマグルチニン抗原にはるかに強く結合することを示しました」とウィルソン氏は語る。「クリックケミストリーを用いることで、化合物が抗原表面の新たなポケットを標的とするようにすることで、インフルエンザと相互作用する能力を実際に拡張することができました。」

研究者らが細胞培養で4(R)と6(R)をテストし、その抗ウイルス特性と安全性を確認したところ、6(R)は無毒であり、F0045(S)と比較して細胞内での抗ウイルス活性が200倍以上向上していることがわかった。

最後に、研究者らは標的アプローチを使用して 6(R) をさらに最適化し、さらに優れた抗ウイルス活性を示す化合物 7 を開発しました。

「これはこれまでに開発された中で最も強力な小分子ヘマグルチニン阻害剤だ」と、スクリプス研究所の博士研究員としてこのプロジェクトに携わり、現在はアルバート・アインシュタイン医科大学の助教授を務める主任研究著者の北村誠也氏は述べた。

今後の研究では、研究チームは化合物7をさらに最適化し、インフルエンザの動物モデルで阻害剤をテストする予定です。

「効力の面では分子を改良するのは難しいでしょうが、薬物動態、代謝、水溶性など、考慮して最適化する必要がある他の特性が数多くあります」と北村氏は言う。

この研究で開発された阻害剤はH1N1インフルエンザ株のみを標的としているため、研究者らはH3N2やH5N1など他のインフルエンザ株に対する同様の阻害剤の開発にも取り組んでいる。