研究により、血管から分泌されるタンパク質が薬剤耐性癌と関連していることが判明

がんは世界中で死亡の主な原因の1つです。がんがこれほど致命的な病気である主な理由の1つは、がん細胞が薬剤に対して耐性を持つ能力を持つことです。

数十年にわたる医学研究の結果、科学者はがん性腫瘍にはがん幹細胞（CSC）と呼ばれる特別な細胞集団が含まれていることが多いことを理解するようになりました。通常の幹細胞と同様に、CSC は腫瘍内で自己複製してさまざまな細胞型に分化することができ、腫瘍の成長と転移だけでなく、薬剤耐性の発達にも重要な役割を果たします。

残念ながら、CSC は適応して再増殖する能力があるため、CSC を特に標的とする治療法の開発は非常に困難であることが判明しています。そのため、一部の研究者は腫瘍組織内の血管に注目しました。

過去数年間、科学者は、血管の内側を覆う細胞である内皮細胞の特定のサブポピュレーションが、幹細胞の増殖と成熟を制御する血管分泌因子を分泌することを発見しました。どの細胞がこれらの因子を産生し、腫瘍微小環境でどのような機能を果たすかを理解すれば、新たながん治療法の開発につながる可能性があります。

このような背景から、福井大学医学部血管生物学科の木戸井宏康教授と林由美子博士を含む日本の研究チームは、血管分泌因子である分泌型フリズルド関連タンパク質 1 (Sfrp1) の研究を行い、腫瘍組織におけるその役割を明らかにしました。

研究結果は、ジャーナル In Vitro Cellular & Developmental Biology にオンラインで掲載されました。

「血管は通常、酸素や栄養素の供給経路としてのみ考えられていますが、私たちの研究は血管のまったく異なる機能、つまり血管分泌因子の産生に焦点を当てています。血管分泌因子も腫瘍の進行に関与している可能性があるという考えのもと、Sfrp1がCSCや腫瘍組織全般の維持に影響を与えるかどうかを調べようと、この研究を実施しました」と木戸谷教授は説明します。

これらの疑問を明らかにするために、研究者らはCRISPR-Cas9遺伝子編集を使用してSfrp1遺伝子ノックアウト（Sfrp1-KO）マウスを作成しました。次に、肺癌腫瘍をSfrp1-KOマウスと野生型マウスに移植し、免疫組織化学染色、フローサイトメトリー、定量的遺伝子発現解析などの標準的な技術を使用して、Sfrp1（またはその欠如）の影響を観察しました。

最初の実験では、Sfrp1は腫瘍組織の血管内皮細胞の小さなサブセットによって生成され、その存在は腫瘍の成長に重要であることが示されました。 Sfrp1 ノックアウトマウスでは腫瘍の成長が抑制され、Sfrp1 を過剰発現する腫瘍細胞を移植すると腫瘍の成長が加速しました。

興味深いことに、研究者らは、Sfrp1 を欠く腫瘍は、初期の CSC の割合が高いにもかかわらず、腫瘍の成長後期に CSC の大きな集団を支えることができないことを発見しました。この発見は、腫瘍微小環境における Sfrp1 の生物学的役割の 1 つと、がん病理への Sfrp1 の関与を示すため、特に重要です。

「腫瘍組織内の一部の CSC は細胞増殖が停止した状態にあり、その存在は腫瘍の成長と抗がん剤に対する耐性を促進します」と木戸谷教授は説明します。 「我々の研究結果は、Sfrp1 が CSC の自己複製と一時的な悪性増殖を制御し、静止状態を維持する可能性があることを示している。」

さらに、Sfrp1 は腫瘍内の血管の構造に影響を与えないことが示され、腫瘍増殖に対する観察された影響は血管系とは関係がないことが示唆されました。代わりに、遺伝子発現解析により、Sfrp1 は、よく保存された Wnt シグナル伝達経路 (胚発生における細胞運命決定、細胞移動、器官形成の重要な側面を制御する進化的に保存された経路) を調節することによって CSC の維持を促進することが明らかになりました。

全体として、この研究によって提供された新しい知識は、CSC の維持を助けるメカニズムを標的とする新しい癌治療法の開発への道を開く可能性があります。

「血管分泌因子の産生に関与する特殊な血管内皮細胞を標的とすることで、CSC ニッチを破壊し、副作用を最小限に抑えて腫瘍の成長を阻害する潜在的なアプローチとして機能する可能性があります」と Kidoya 教授は結論付けています。

「これは、抗がん剤に耐性のある腫瘍を持つ難治性癌の患者に対する治療法や、癌の再発と転移を抑制する治療法の開発につながると考えています。」

これらの発見に基づくさらなる研究は、CSC の効果的な治療法への足がかりとなるでしょう。薬剤耐性癌。