新たな骨修復剤としての可能性を示す天然ペプチド

バーミンガムの研究者らは、天然ペプチド（小さなタンパク質）であるPEPITEMが、既存の薬剤に比べて明らかに優れた利点を持ち、骨粗鬆症やその他の骨粗鬆症疾患の治療における新たな治療薬として期待できることを明らかにした。

PEPITEM（ペプチド内皮透過阻害因子）は、2015 年にバーミンガム大学の研究者によって初めて特定されました。

雑誌「Cell Reports Medicine」に掲載された最近の研究では、PEPITEM が加齢に伴う筋骨格疾患を改善するための新しい早期臨床介入として使用できる可能性があることが初めて示され、データは、PEPITEM が骨のミネラル化、形成、強度を高め、疾患の動物モデルにおける骨量減少を改善していることを実証しています。

骨は生涯を通じて絶えず形成、再構築、そしてリモデリングされ、毎年最大10%の骨が、骨を形成する骨芽細胞と骨を破壊する破骨細胞という2種類の細胞の複雑な相互作用によって入れ替わっています。この綿密に調整されたプロセスが破綻すると、過度の骨破壊を特徴とする骨粗鬆症や関節リウマチ、あるいは異常な骨の成長を伴う強直性脊椎炎などの疾患が発現します。

最も一般的に使用されている骨粗鬆症治療薬（ビスフォスフォネート）は、破骨細胞を標的として骨粗鬆症の進行を抑制します。骨形成を促進する新しい「同化作用」を持つ薬剤もありますが、臨床使用には限界があり、テリパラチド（副甲状腺ホルモン、PTH）は効果が24ヶ月しか持続せず、ロモソズマブ（抗スクレロスチン抗体）は心血管イベントとの関連が指摘されています。

したがって、加齢に伴う筋骨格疾患（最も一般的なものは骨粗鬆症）における骨の修復を促進するための新たな治療法の開発が明らかに必要です。

ヘレン・マクゲトリック博士とエイミー・ネイラー博士が率いる研究者たちは、バーミンガム大学炎症・老化研究所のジョナサン・ルイス博士とキャサリン・フロスト博士、オックスフォード大学ナフィールド整形外科、リウマチ学、筋骨格科学部のジェームズ・エドワーズ博士を含め、これらの症状に対するPEPITEMの潜在的な治療効果の調査を始めました。

PEPITEM は、体内で生成される天然の短いタンパク質 (ペプチド) であり、すべての人間の体内に低レベルで循環しています。

研究の結果、PEPITEM は骨の再構築を制御し、体内でのその量を増やすと、病気や骨粗鬆症の前段階ではない「若い骨」の骨の石灰化が刺激され、その結果、現在の標準的な薬剤 (ビスフォスフォネートおよび PTH) と同様に骨の強度と密度が増加することがわかりました。

しかし、潜在的な新しい治療薬を見つけるための重要なテストは、加齢や炎症性疾患によって妨げられる自然な修復プロセスをターゲットにする能力があるかどうかです。

本研究では、研究者らは、ヒトにおける骨粗鬆症性骨量減少の一般的な原因である閉経期の動物モデルにおいて、PEPITEMのサプリメント投与が骨量減少を抑制し、骨密度を改善することを示しました。また、炎症性骨疾患（関節炎）モデルにおいても同様の結果が得られ、PEPITEMは骨の損傷と侵食を有意に軽減しました。

これらの知見は、関節手術を受けた高齢患者から採取したヒト骨組織を用いた研究によって裏付けられました。これらの研究では、高齢者の細胞がPEPITEMに反応し、骨芽細胞の成熟と骨組織の生成・石灰化能力を著しく高めることが示されました。

細胞および組織培養を用いた研究により、PEPITEMは骨芽細胞に直接作用し、骨芽細胞の数ではなく活性を高めることで骨形成を促進することが示されました。さらなる研究により、骨芽細胞におけるPEPITEMの特異的受容体としてNCAM-1受容体が特定され、NCAM-1-β-カテニンシグナル伝達経路が骨芽細胞の活性を高める役割を担っていることが強く示唆されました。この受容体および経路は、これまで報告されている他の組織のPEPITEM受容体とは異なります。

研究者らは、PEPITEMの破骨細胞および骨吸収への影響についても検討しました。マウスを用いた実験では、PEPITEMが破骨細胞数を著しく減少させ、骨ミネラル吸収の減少につながることが示されました。その後、研究者らは、破骨細胞の活性低下は、PEPITEMによって「活性化」された骨芽細胞が骨組織に局所的に分泌する可溶性物質によるものであることを実証しました。

ヘレン・マクゲトリック博士は次のように述べた。「最も一般的に使用されている薬剤であるビスフォスフォネートは破骨細胞の働きを阻害することで作用しますが、ペピテムは、通常の骨の再構築を通じて損傷した骨組織や弱い骨組織を再吸収する破骨細胞の能力に影響を与えずに、骨形成に有利なようにバランスを傾けることで作用します。」

過去 8 年間にわたり PEPITEM に関連する知的財産を監督してきたビジネス開発マネージャーのヘレン・ダンスター氏は、次のように述べています。「PEPITEM は、炎症および炎症性免疫介在性疾患、骨および肥満関連疾患におけるその作用に関連する多数の特許ファミリーの対象であり、より小さな PEPITEM ファーマコフォアで構成されています。」