タンパク質を模倣したナノ材料が神経変性疾患を治療する可能性

タンパク質の挙動を模倣する新しいナノ材料は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の有効な治療薬となる可能性があります。このナノ材料は脳細胞内の2つの主要なタンパク質間の相互作用を変化させ、強力な治療効果をもたらす可能性があります。

最近、 Advanced Materials誌に掲載されたこの革新的な成果は、ウィスコンシン大学マディソン校の科学者とノースウェスタン大学のナノマテリアル技術者の協力により実現しました。

この研究は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの疾患の発症に関与すると考えられる2つのタンパク質間の相互作用を変化させることに焦点を当てています。

最初のタンパク質は Nrf2 と呼ばれ、細胞内で遺伝子のオンとオフを切り替える転写因子と呼ばれる特定の種類のタンパク質です。

Nrf2の重要な機能の一つは抗酸化作用です。様々な神経変性疾患はそれぞれ異なる病態過程から生じますが、ニューロンやその他の神経細胞に対する酸化ストレスの毒性作用という共通点があります。NRF2は脳細胞におけるこの毒性ストレスと戦い、疾患の発症を予防します。

ウィスコンシン大学マディソン校薬学部のジェフリー・ジョンソン教授と、同校の上級研究員である妻のデリンダ・ジョンソン氏は、数十年にわたり、神経変性疾患の治療における有望な標的としてNRF2を研究してきました。2022年、ジョンソン夫妻とその同僚は、特定の種類の脳細胞であるアストロサイトにおけるNRF2の活性を高めることで、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるニューロンの保護に役立ち、記憶喪失を大幅に軽減することを発見しました。

これまでの研究では、NRF2の活性を高めることがアルツハイマー病の治療の基盤となる可能性が示唆されていたが、科学者は脳内のタンパク質を効果的に標的とすることに苦労していた。

「脳に薬を送り込むのは難しいが、副作用をあまり出さずにNRF2を活性化する薬を見つけるのも非常に困難だった」とジェフリー・ジョンソン氏は言う。

新たなナノ材料が登場しました。タンパク質類似ポリマー（PLP）として知られるこの合成材料は、まるでタンパク質そのもののようにタンパク質に結合するように設計されています。このナノスケールの模倣材料は、ノースウェスタン大学化学教授であり、同大学国際ナノサイエンス研究所のメンバーであるネイサン・ジャンネンキ氏が率いるチームによって開発されました。

ジャンネッキは、異なるタンパク質を標的とする複数のPLPを設計しました。このPLPは、Nrf2とKeap1と呼ばれる別のタンパク質との相互作用を変化させるように設計されています。これらのタンパク質の相互作用、つまり経路は、多くの疾患の治療においてよく知られた標的です。なぜなら、Keap1はNrf2が酸化ストレスに反応し、それに対抗するタイミングを制御するからです。通常の状態では、Keap1とNrf2は互いに結合していますが、ストレスがかかると、Keap1はNrf2を放出し、抗酸化機能を発揮します。

「ちょうど会話の中で、タンパク質相互作用を標的とした治療に注力するスタートアップ企業、グローブ・バイオファーマのネイサンと彼の同僚たちが、NRF2を標的にする計画だとロバートに話したんです」とジョンソンは語る。「するとロバートは、『もしそうするなら、ジェフ・ジョンソンに連絡した方がいい』と言ったんです」

すぐに、ジョンソン氏とジャンネンキ氏は、ジャンネンキ氏のナノマテリアルをテストするために必要なマウスモデルの脳細胞をウィスコンシン大学マディソン校の研究所が提供できる可能性について話し合いました。

ジェフリー・ジョンソン氏は、PLP 手法になじみがなく、脳細胞内のタンパク質を正確に標的とすることが一般的に難しいことから、当初は PLP 手法に多少懐疑的だったと語る。

「でも、ネイサンの生徒の一人がここに来て、私たちの細胞にそれを使ってみたんです。すると、なんと、すごくうまくいったんです」と彼は言う。「それから、私たちはそれを徹底的に研究しました」

この研究では、ジャンネッキのPLPがKeap1に非常に効果的に結合し、NRF2を細胞核に蓄積させて抗酸化機能を高めることが明らかになりました。重要なのは、他のNRF2活性化戦略を妨げる望ましくない副作用を引き起こすことなく、この効果を発揮したことです。

この研究は培養細胞で行われたが、ジョンソン氏とジャンネッキ氏は現在、神経変性疾患のマウスモデルで同様の研究を行う予定だ。これは彼らが追求するとは思っていなかった研究分野だが、今では追求することに意欲を燃やしている。

「私たちには生体材料を扱う専門知識がありません」とデリンダ・ジョンソンは言います。「ノースウェスタン大学からこの研究を受け、ウィスコンシン大学で生物学の分野をさらに発展させたことは、こうした連携が本当に重要であることを示しています。」