食欲中枢をターゲットにした新しい治療法でマウスの体重減少を誘導

ネイチャー誌に掲載された画期的な論文では、マウスにおいて既存の薬剤よりも大きな減量効果をもたらす、有望な新たな肥満治療法が紹介されています。このアプローチは、脳の食欲中枢に分子を送達し、脳の神経可塑性に影響を及ぼすというものです。

「現在市販されている薬は、第一世代の減量薬だと思います。私たちは今、脳の可塑性に作用し、非常に効果的と思われる新しいタイプの減量薬を開発しました。」

これは、コペンハーゲン大学ノボ ノルディスク財団基礎代謝研究センターの准教授でグループリーダーのクリストファー クレメンセン氏の見解です。同氏は権威ある科学誌「ネイチャー」に掲載された新しい研究論文の筆頭著者です。

本研究で、クリストファー・クレメンセン氏らは、減量ホルモンGLP-1の新たな用途を実証しました。GLP-1は「トロイの木馬」として利用され、マウスの脳内に特定の分子を送り込むことで、脳の可塑性に効果的に作用し、減量を促します。

「GLP-1とこれらの分子を組み合わせた場合の効果は非常に強力です。マウスによっては、GLP-1のみを投与されたマウスの2倍の体重減少が見られる場合もあります」とクレメンセン氏は言う。

これは、将来の患者がより少ない投与量で同様の効果を得られる可能性があることを意味します。さらに、この新薬は、既存の減量薬に効果が見られない患者にとっての代替薬となる可能性があります。

「マウスを使った研究では、吐き気など、現在使用されている減量薬を服用している患者が経験する副作用と同様の副作用が見られました。しかし、この薬は非常に効果的なので、将来的には投与量を減らし、副作用の一部を軽減できる可能性があります。ただし、人々がこの薬にどう反応するかはまだ分かっていません」と彼は付け加えた。

この新しい減量薬の試験は、細胞と実験動物を用いた研究に基づく、いわゆる前臨床段階にあります。次のステップは、ヒトを対象とした臨床試験です。

「GLP-1をベースとした薬剤が減量効果を持つことは既に知られています。GLP-1に付加した分子は、いわゆるグルタミン酸神経伝達物質系に作用します。実際、ヒトを対象とした他の研究でも、この化合物ファミリーには減量に大きな可能性があることが示唆されています。ここで興味深いのは、これら2つの化合物を1つの薬剤に組み合わせることで、どのような効果が得られるかということです」とクレメンセン氏は強調します。

クレメンセン氏は、この薬は人間を対象にした3段階の臨床試験を経る必要があり、市場に出るまでに8年かかる可能性があると述べた。

脳は余分な体重を保護する クレメンセン氏とその同僚は、慢性うつ病やアルツハイマー病の治療に使われる分子に興味を持った。

これらの分子は、NMDA受容体と呼ばれるタンパク質受容体を阻害します。NMDA受容体は脳の神経接続における長期的な変化に重要な役割を果たしており、学習と記憶の分野で科学的に注目されています。これらの受容体を標的とする薬剤は、特定の神経接続を強化または弱めます。

「この分子ファミリーは脳に永続的な影響を及ぼす可能性があります。研究により、比較的頻度の低い治療であっても、脳の病態に永続的な変化をもたらす可能性があることが示されています。私たちの研究でも神経可塑性の分子的特徴が観察されていますが、今回は減量という文脈においてです」と彼は説明します。

人間の体は、一定の体重と脂肪量を維持するように進化しました。進化論的な観点から見ると、これはおそらく私たちにとって有利なことだったでしょう。なぜなら、食糧不足の時代を生き延びることができたからです。今日、世界の多くの地域では、肥満人口が増加しているにもかかわらず、食糧不足は問題になっていません。

「現在、世界中で10億人以上がBMI（ボディマス指数）30以上です。そのため、この病気を管理し、体重を低く維持するのに役立つ薬の開発がますます重要になっています。これは、私たちが研究において多大なエネルギーを注いでいるテーマです」とクレメンセン氏は語る。

トロイの木馬が食欲を調節するニューロンに神経可塑性モジュレーターを送達 消化管ホルモン GLP-1 をベースにした薬剤が、減量の鍵となる脳の部分、つまり食欲制御センターを効果的にターゲットにすることが分かっています。

「この新薬の細胞レベルでの素晴らしい点は、GLP-1とNMDA受容体を阻害する分子を組み合わせていることです。GLP-1をトロイの木馬のように使い、これらの小分子を食欲制御に関与するニューロンにのみ送達します。GLP-1がなければ、NMDA受容体を標的とする分子は脳全体に作用し、非特異的なものになってしまいます」と、クレメンセン研究グループのポスドクで、本研究の筆頭著者であり、これらの分子を合成した化学者であるジョナス・ピーターセン氏は述べています。

非特異的な薬剤は深刻な副作用を伴うことが多く、これはこれまでさまざまな神経生物学的状態の治療に使用される薬剤で観察されてきました。

「多くの脳疾患は、薬剤がいわゆる血液脳関門を通過しなければならないため、治療が困難です。ペプチドやタンパク質などの巨大分子は一般的に脳へのアクセスが困難ですが、多くの小分子は脳全体に制限なくアクセスできます。私たちは、脳内の食欲制御中枢へのGLP-1の特異的なアクセスを利用して、これらの物質の一つを送達しました。そうでなければ、この物質は非特異的に作用することになります」とクレメンセン氏は述べ、次のように付け加えました。

この研究では肥満と減量に焦点を当てましたが、これは脳の特定の部位に薬剤を送達する全く新しいアプローチです。私たちの研究が、神経変性疾患や精神疾患などの治療に用いられる全く新しいクラスの薬剤開発への道を開くことを期待しています。